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近年来，B7-H3（亦称CD276）作为B7家族中的"孤儿成员"，备受科学界的关注。它不仅是一个重要的免疫检查点分子，还在多种肿瘤中高表达，作为一种肿瘤相关抗原发挥着关键作用。近年来，随着对其功能的深入研究，包括其在二聚化、糖基化和代谢调控等方面的新功能被陆续揭示，针对B7-H3的各种靶向策略，如抗体-药物偶联物（ADCs）和嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法等正在迅速发展。
同时，B7-H3的研究领域也在不断扩展，特别是其在代谢方面的功能。最近的研究发现，B7-H3能够调节脂肪前体细胞的代谢，从而影响肥胖的发生，并通过代谢重编程促进肿瘤的恶性进展。其兼具的"免疫调控与代谢调节"双重角色，使其成为横跨肿瘤学和代谢病学的重要多效靶点。此外，由于B7-H3的受体尚未明确，其背后的神秘感更是激发了科学家们对其靶向疗法的研究热情。
一、B7-H3的结构特征与功能调控网络
1. 结构的多样性与表达调控
B7-H3是一种I型跨膜糖蛋白，其中小鼠仅表达2Ig亚型，而在人类中则存在2Ig和4Ig两种亚型。4Ig亚型在肿瘤逃逸中扮演着重要角色，其结构包含胞外IgV/IgC结构域、茎区、跨膜区和短胞质尾，并可形成同源二聚体以促进肿瘤细胞增殖，他汀类药物已被发现可以阻止此类二聚化，从而诱导抗肿瘤作用。在表达调控方面，B7-H3受多层次机制的控制。组蛋白乳酸化等表观遗传修饰可在DNA水平上上调其表达。在转录水平，由SP1、HIF-1α、STAT3等转录因子直接作用于CD276启动子上，在缺氧条件及JAK/STAT通路活化时均可增强B7-H3的表达。转录后阶段，某些microRNA如miR-29c和miR-199a通过靶向3'UTR来抑制B7-H3的表达，而USP21可通过去泛素化作用稳定B7-H3蛋白。此外某些细胞因子如GM-CSF和IFN-γ也能诱导其表达。
2. 功能实现的糖基化修饰
B7-H3是一种高度糖基化的蛋白质，其分子量约110kDa，其中约40kDa来自于N-连接糖基化，包含多个必需的N-糖基化位点，这些糖基化在内质网开始，在高尔基体进一步修饰。糖基化不仅在维持B7-H3的稳定性与正确折叠中发挥角色，它更是其免疫抑制功能的重要组成部分，而FUT8催化的岩藻糖基化被发现是其抑制免疫功能的关键。针对这些糖基化位点的靶向单抗（如Ab-82）通过诱导B7-H3的内化和降解来激活T细胞的功能，小分子抑制剂也能破坏这类糖基化位点以提升抗PD-L1疗法的效果。
3. 超越肿瘤的代谢调控功能
B7-H3的代谢调控功能近年来得到了越来越多的研究焦点。在脂肪组织中，B7-H3在脂肪前体细胞中高表达，通过调控糖酵解和线粒体功能维系代谢的稳态。研究显示CD276基因敲除的小鼠会出现脂质堆积和氧化代谢受损的现象，导致肥胖和糖尿病风险增加。在肿瘤环境中，B7-H3通过调节PI3K/AKT/mTOR等路径重新编程代谢机制，调控结直肠癌细胞HK2表达以促进有氧糖酵解和化疗耐受性，并通过增强HIF-1α的稳定性激发Warburg效应，且在NF-κB通路中调控VEGFA表达，从而促进血管生成。
二、B7-H3在临床上的应用转化
4. 抗体-药物偶联物（ADCs）
ADCs是通过药物内化释放、免疫检查点阻断及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等机制造成肿瘤细胞的杀灭。目前已有多项临床实验在该领域被积极推进，其大部分采用拓扑异构酶I抑制剂（Topo1i）作为载荷，均显示出良好的抗癌前景，尤其在小细胞肺癌（SCLC）领域中，如Ifinatamab deruxtecan（I-Dxd）在其II期研究中显示出超过50%的客观缓解率，目前正进行临床III期研究。还有其他发展方向如双特异性ADC也显示出良好的潜力。
5. CAR免疫细胞疗法
B7-H3大量存在于脑胶质瘤和神经母细胞瘤等实体肿瘤中，是CAR细胞疗法的理想靶点。多个临床试验显示B7-H3 CAR-T细胞在实体瘤治疗中的良好安全性和有效性，特别是在儿童肿瘤患者中效果尤为显著，不少患者的生存期已经长达多月。此外，B7-H3与其他抗原的双特异性靶向和新型的CAR-T策略正在被不断研发中。
6. T细胞衔接器和其他研究策略
B7-H3靶向T细胞衔接器是一种双特异性抗体，通过与肿瘤抗原和T细胞上的活化分子的结合来激活T细胞。这类策略与抗PD-1疗法有很好的协同作用，同时也催生了其他创新疗法，比如包括多载荷抗体-药物偶联物和放射免疫疗法在内的多种策略也在进行中。
总而言之，B7-H3因其在免疫逃逸与代谢调控方面的关键作用，正成为抗癌治疗的发展重点之一。通过解析其糖基化修饰和二聚化功能，多个针对性疗法正在被加紧研发。而虽然B7-H3的受体尚未明确，限制了其信号通路细节的深入阐述，但其抑制机制以及可溶性形式等方面的进一步研究仍在快速推进中。
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