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亨廷顿病（Huntington’s Disease, HD）是一种源于常染色体显性遗传的神经退行性疾病，在全球范围内，每十万人中约有5到10例患者。该病多在中年时期发作，并逐步恶化。其主要病因是由于HTT基因中CAG重复序列的异常扩增，导致纹状体中型多棘神经元（medium spiny neurons, MSNs）出现特异性退化。患者常表现出舞蹈样运动障碍、认知能力下降及精神行为异常。目前临床上尚无有效治疗方案。
2025年10月15日，复旦大学熊曼团队在《Journal of Clinical Investigation》上发表了一项突破性研究，论文题目为《3D-cultured human medium spiny neurons functionally integrate and rescue motor deficits in Huntington’s disease mice》。这一研究首次建立了新型三维悬浮培养技术，使得人多能干细胞能够高效定向分化为纹状体中型多棘神经元（MSN）亚型。这些分化细胞在分子特征上与人类胎脑内源神经元高度相似。移植实验进一步证明，来自人多能干细胞的MSN亚型能够在结构和功能层面重建HD模型小鼠受损的基底神经节环路，包括直接通路和间接通路，显著改善小鼠的运动功能障碍。这项研究为通过神经环路重建进行HD细胞替代治疗提供了全新的技术途径和理论基础。
纹状体的主要神经元类型是MSNs，占此区域神经元总数的85%到95%，虽然在不同物种中有些许差异。MSNs可分为D1-MSN和D2-MSN两个亚群，分别参与直接通路和间接通路，投射到苍白球内侧部（GPi）、黑质网状部（SNr）及苍白球外侧部（GPe），且在运动、奖赏和认知调控中扮演关键角色。通过人多能干细胞（hPSCs）分化获得的MSN亚型，实践证明其可以用来替代亨廷顿病患者脑内丢失的MSNs，从而有望重建基底神经节环路的直接和间接通路，恢复神经功能。然而，由于现有的分化方法效率低下且重复性和稳定性欠佳，因此有必要开发高效、稳定的MSN特异性分化方法，并验证其在HD模型中的应用潜力。
此研究团队研发了一种无血清、无异种成分的三维悬浮分化新技术，在无需外源SHH信号通路激动剂的情况下，该体系实现了信号通路的自激活和高效生成的纹状体神经前体细胞（LGE神经祖细胞）。他们称此体系为3D-default XFSC。实验不仅通过多种标志物的多重染色及单细胞测序确认了该方法的效率和特异性，而且在小鼠模型上也证实了其有效性。研究表明，这些细胞在体内成功整合，并在受损的纹状体内重新建立功能性神经环路，显著改善了HD模型小鼠的运动缺陷。
综上所述，这项研究展示了一条基于人源中型多棘神经元高效分化的全新路径，成功为亨廷顿病的细胞替代疗法提供了理论支撑和技术基础。复旦大学的多位研究人员以及其他国际学者对此研究提供了重要帮助与支持，为未来亨廷顿病的治疗带来了新希望。
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