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2025年10月23日。近日，和黄医药（简称“HUTCHMED”）在2025年10月22日至26日期间，于美国波士顿举行的AACR-NCI-EORTC分子靶向与癌症治疗国际会议上，展示了其创新药物HMPL-A251的临床前研究数据。HMPL-A251作为全球首创的PI3K/AKT/mTOR（“PAM”）-HER2靶向抗体偶联药物（“ATTC”），采用高选择性与高效性的PI3K/PIKK抑制剂作为有效载荷，结合人源化抗HER2 IgG1抗体，通过可裂解连接子实现偶联。
这款药物是和黄医药基于ATTC技术平台研发出的首个研究性候选药物，其设计优化了靶向有效载荷，使其具有低毒性特征。其核心优势在于创新的PI3K/PIKK抑制剂载荷，能够加强抗体偶联物的定向递送，同时在血浆中保持较低的游离有效载荷暴露水平。临床前试验结果表明，HMPL-A251展示了显著的抗肿瘤活性，还具备协同作用和旁观者杀伤效应。
作为一个成熟的治疗靶点，HER2的过表达通常与不良预后有关，且在多种肿瘤中广泛存在。HER2的关键下游通路PAM的变化，一度成为HER2靶向疗法耐药的主要原因之一。HMPL-A251通过革命性的设计，旨在整合HER2靶向和PAM通道抑制的协同效应，打破传统细胞毒素ADC以及单一PAM抑制剂的限制。
研究表明，HMPL-A251在体外模型中针对130种肿瘤细胞系展示了强效、广泛的抗肿瘤活性。通过亲水连接子将PI3K/PIKK抑制剂与抗HER2抗体连接，在与HER2阳性细胞结合后，药物可被迅速内吞，并在溶酶体中释放有效载荷，从而抑制PAM和PIKK通路，诱导肿瘤细胞死亡。其还展现出HER2阳性细胞的抗肿瘤活性，能够有效生长抑制，即使是在PAM通路产生变化的环境中。针对HER2低表达但PAM有所改变的细胞系，药效有所降低，而在HER2阳性环境下，HMPL-A251能对未表达HER2的细胞产生旁观者效应。
与传统的ADC面临的毒性风险不同，ATTC设计着眼于将有调节作用的有效载荷精准递送到肿瘤部位，以提高药物的长效安全性和潜在的前线疗法联用适用性。体内实验结果进一步强化了HMPL-A251的抗肿瘤功效，其耐受性优于单独的抗体与载荷组合疗法。即使单次静脉给药，HMPL-A251在多项模型中均能促使HER2阳性及低表达肿瘤显著缩小。疗效是与肿瘤部位有效载荷浓度及靶点抑制程度密切相关的。因此，HMPL-A251展现出了与T-DXd（德曲妥珠单抗——一种针对HER2的ADC）相媲美或更好的疗效。
HMPL-A251作为ATTC平台的首个候选药物，展现出打破基于毒素的ADC限制以及治疗窗口狭窄型化疗的潜力。通过结合PI3K/PIKK选择性抑制与HER2靶向疗法，HMPL-A251在提升抗癌效果的同时保障了良好的安全性。这些临床前的积极数据佐证了HMPL-A251在多种癌症治疗方案中的潜在革新力。我们期待着将HMPL-A251和其他ATTC候选药推向临床测试。
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