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抗原呈递细胞（APC）在癌细胞的吞噬中发挥重要作用，通过检测线粒体 DNA（mtDNA）启动抗原呈递，这一机制是 CD47 阻断疗法的核心与关键限速步骤。但是，当前大多数针对 CD47 的治疗策略尚未有效调节对 mtDNA 的感知。
2025 年 10 月 27 日，中国科学院上海药物所的甘勇和俞淼荣团队携手南京大学的吴锦慧团队，在 Cell 的子刊 Cell Biomaterials 上发表了一篇题为《Biomineralized Zn²-siRNA complex enhances CD47 blockade therapy by facilitating phagocytosis and mtDNA sensing》的研究论文。
这一研究创新性地开发出了生物矿化纳米颗粒 ZnCO₃@BSA/siCD47，可以通过促进抗原呈递细胞（APC）对癌细胞的吞噬，以及 mtDNA 的感应，显著提高 CD47 阻断疗法的疗效，有效抑制肿瘤的生长。
癌症免疫疗法通过激活免疫系统来识别和清除恶性细胞，从而彻底改变了癌症的治疗方式。此类疗法中的一个关键策略是诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。这种特殊的细胞凋亡形式释放出损伤相关分子模式（DAMP），从而激活抗原呈递细胞（APC）。
在理想情况下，APC 会吞噬这些凋亡的癌细胞，进而呈递肿瘤相关抗原，并激活细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL），从而清除肿瘤。然而，由于免疫逃逸机制，ICD 诱导的抗原呈递效果常常受损。
尽管 ICD 可通过暴露钙网蛋白（CRT）触发免疫刺激性吞噬，却同时诱导磷脂酰丝氨酸（PS）的暴露，后者会与 CRT 形成竞争并引导免疫沉默的清除。不幸的是，大多数肿瘤细胞过表达 CD47，这一膜蛋白会抑制 CRT 信号，从而导致吞噬作用主要通过 PS 途径完成。
因此，尽管诱导了 ICD，免疫激活反而可能被抑制，限制了相关免疫疗法的癌症治疗效果。
在这项最新研究中，科研团队提出了一种利用锌离子（Zn²⁺）过载的策略，通过同步触发线粒体 DNA（mtDNA）释放和钙网蛋白（CRT）暴露，加强 CD47 阻断介导的吞噬作用与 mtDNA 感知。
研究者设计了一种极简的生物矿化纳米颗粒 ZnCO₃@BSA/siCD47，该颗粒利用 Zn²⁺ 与牛血清白蛋白（BSA）和针对 CD47 的小干扰 RNA（siRNA）配位，形成稳定而可解离的复合物。此设计旨在平衡 siRNA 的稳定封装与高效细胞内释放，从而在时空上实现强效的 CD47 靶向沉默和 Zn²⁺ 过载。
在结直肠癌和黑色素瘤模型中，该纳米颗粒有效恢复了抗原呈递细胞（APC）的功能，增强了 T 细胞浸润，抑制肿瘤生长达 93%，为提高 CD47 阻断疗法的治疗效果提供了新的策略。
该研究的核心亮点包括：
- Zn²⁺ 过载提升了 CD47 阻断诱导的吞噬作用和 STING 激活。
- pH 响应型 ZnCO₃@BSA 基质确保了 Zn²⁺ 和 siRNA 的同步传递。
- ZnCO₃@BSA/siCD47 诱导 CD47 的敲低、钙网蛋白的暴露以及线粒体 DNA 的释放。
- 该纳米颗粒在体内实现了 93% 的肿瘤生长抑制效果。
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