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在肿瘤治疗领域，脑转移一直是一个备受关注的临床难题，传统上主要依赖手术和放疗等局部治疗方式。然而，随着一些能够对中枢神经系统（CNS）产生活性的药物的出现，治疗脑转移的格局正在逐步改变。近年来，抗体-药物偶联物（ADC）的发展引起了研究人员的极大兴趣，因为这种药物能够穿透被局部治疗或肿瘤自身破坏的血脑屏障。
在这一背景下，TUXEDO-3试验被开展，以评估靶向HER3的ADC药物Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在几类患者中的疗效。这些患者包括患有活动性脑转移的乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）病人，以及患有活动性软脑膜癌的实体瘤患者。近期，对于乳腺癌和NSCLC脑转移的研究结果已在《柳叶刀-肿瘤学》上发表。
这项国际多中心、单臂的2期临床试验中，所有乳腺癌和NSCLC患者必须至少接受过一线的晚期系统治疗，并且是首次发现脑转移或在局部治疗后经历CNS进展。患者每三周接受一次5.6 mg/kg剂量的HER3-DXd静脉注射。试验的主要终点是根据RANO-BM标准评估颅内缓解率。
研究发现，HER3-DXd在两个患者组中均展示出了显著的颅内活性，这一表现超出了预设的15%颅内缓解率的标准。在乳腺癌患者组中（共21例），颅内缓解率达到了23.8%，乳腺癌的亚型并未影响缓解结果，其中包括未治疗的脑转移3例和进展性脑转移2例。颅内临床获益率和疾病控制率分别为33.3%和61.9%，中位颅内缓解持续时间为6.7个月。
在NSCLC患者组中（总计20例），颅内缓解率为30.0%。在6例缓解患者中，全部为非鳞状NSCLC，包含未经治疗脑转移2例和进展性脑转移4例，其中1例携带KRASG12C驱动基因突变。颅内临床获益率为50%，疾病控制率为75%，中位颅内缓解持续时间为2.7个月。HER3-DXd也在颅外病灶中显示出一定效力。
在乳腺癌患者中，12%的患者颅外出现缓解，颅外临床获益率为29.4%，而疾病控制率则达到64.7%。NSCLC患者中，23.5%显示出颅外缓解，41.2%获得颅外临床获益，82.4%达到了颅外疾病控制。乳腺癌和NSCLC患者的中位颅外无进展生存期分别为4.7个月和8.1个月。
TUXEDO-3试验还评估了患者的生活质量和神经认知功能。尽管部分患者在入组时已经存在神经症状，HER3-DXd治疗后，大多数患者的症状保持稳定或有所改善，这对于受试者来说具有重要的临床意义。在安全性方面，在乳腺癌和NSCLC队列中，分别有29%和40%的患者出现了3级及以上的治疗-related不良事件。每个队列中各有1例（5%）患者因毒性原因停止治疗。没有报导间质性肺病或治疗相关死亡情况。
《柳叶刀-肿瘤学》同期发表的评论文章指出，HER3-DXd在肺癌患者中表现出的活性似乎不受致癌突变基因的影响。相比之下，HER3-DXd在多线治疗（中位数达四线）乳腺癌患者中表现出更为鼓舞的疗效，支持进一步的评估。在生物标志物方面，TUXEDO-3试验尚未发现HER3蛋白表达与总体缓解率之间的明确关联，其他潜在标志物仍需进一步研究。理论上，首先进行局部治疗，随后结合CNS活性药物进行全身治疗，可能优化局部和远处脑转移以及全身疾病的控制。因此，未来的研究需继续探索脑转移患者局部和全身治疗的最佳顺序。
TUXEDO-3试验的结果提示，HER3-DXd或将为脑转移的乳腺癌和NSCLC患者提供一种新的治疗选择。随着更多具有CNS活性的ADC药物在积极研发中，脑转移瘤治疗领域正面临着前所未有的发展机遇，期待通过更大规模的试验证实这一策略的临床益处，进一步推动这一领域的进步。
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