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近日，中国一家科研团队利用人工智能（AI）技术在新药研发领域取得突破性进展——成功找到了传统方法难以识别的关键盐桥，从而提升了创新药物的激动剂活性2至3倍。这项研究成果已刊登在知名期刊《Nature》子刊《Scientific Reports》上。该团队开发的双靶点激动剂，将可能成为二型糖尿病和肥胖症治疗的新希望。除了活性显著增强，这种激动剂还具备更长的血浆半衰期，预示着更持久的药效。通过在小鼠和猕猴模型中实验验证，这一激动剂在治疗两种代谢疾病上展现出巨大的潜力，而AI在识别关键作用位点方面的贡献居功至伟。
AI重塑生物分子交互
在糖尿病和肥胖症治疗领域，GLP-1R（胰高糖素样肽-1受体）和GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）是当前研究的热点。现有的GLP-1R激动剂如司美格鲁肽（Semaglutide）尽管有效，却伴有一系列副作用，包括肌肉萎缩和代谢紊乱等。研究表明，这一领域亟待新的创新药物出现。替尔泊肽（Tirzepatide）作为GLP-1R/GIPR的双重激动剂，虽在血糖控制方面具备优势，但其具体分子机制一直未被完全解读。运用分子动力学模拟，该团队发现未乙酰化的替尔泊肽在特定位点与GLP-1R/GIPR形成了重要盐桥，这对于稳定受体的活性构象起到了关键作用。然而，这一结构未曾在冷冻电镜实验中观察到。基于AI模拟结果，团队通过精确调整替尔泊肽的乙酰化侧链，优化了分子构型，从而提升了激动剂的效能。
团队依托AI开发的“分子电影技术”在这一过程中扮演了重要角色。不同于传统的高通量筛选，这一技术能够实时模拟生物分子的动态变化，推导出分子之间的精细交互。这样的方法不仅重现了分子运动全貌，还提供了更深刻的生物活性机制洞察。基于该方法，团队成功地从有限的化合物设计中准确筛选出了高效的分子，大大缩短了研发周期。
新激动剂的实验验证
在实验程序上，首先应用分子动力学模拟软件分析替尔泊肽与受体的相互作用，特别关注关键盐桥的形成与作用机制。接着设计出新的化合物BGM0504，并通过多项实验验证其活性。在体外测试中，BGM0504表现出对GLP-1R/GIPR的强烈激动效应，显著超越替尔泊肽。在动物实验中，BGM0504不仅在降糖和体重管理上显示出优越功能，其药代动力学特性也表明其具有较长的半衰期及增强的生物利用度，突出其在长效药物开发中的潜能。同时，该化合物在非酒精性脂肪肝模型中显现出改善肝功能和血脂水平的潜力，展示了广泛的治疗可能性，值得进一步深入研究。
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