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在全球约20%的人类癌症病例中发现三磷酸鸟苷RAS的致癌突变。RAS蛋白能够激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌苷3激酶(PI3K)信号通路，这两个途径中的每一个蛋白都有致癌的潜力，其同时激活可能导致疾病的侵袭性增强。在研究中，抑制MAPK和PI3K通路在RAS驱动的细胞和动物模型中被证明比单独靶向某一途径更为有效。尽管阻断RAS-PI3Kα相互作用可能为治疗RAS依赖性癌症提供了一种策略，但由于人体剂量限制性毒性的问题，此策略在临床中的成功实现面临障碍。
为了应对这一挑战，Vividion Therapeutics公司的Matthew P. Patricelli团队致力于开发一种能与PI3K p110α RBD中半胱氨酸242共价结合的化合物，这些化合物阻碍了RAS激活PI3Kα的能力。在小鼠实验中，这些抑制剂成功减缓了RAS突变和人表皮生长因子受体2过表达所驱动的肿瘤生长。该研究的重要发现已经以“Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2”为题发表在著名的科学期刊《Science》上。
研究中，Patricelli团队通过化学亲和质谱技术识别出p110α亚基的Cys242作为共价修饰的理想靶点。他们进一步采用纳米胶团双体(NanoBiT)基于生物发光的报告系统来定量分析KRAS与p110α之间的相互作用，经过一系列筛选与优化，最终确定了几种能够共价结合Cys242的小分子化合物，按照其作用效果分为阻断、增强和无影响KRAS-p110α相互作用的三大类。
通过进一步研究，VVD-699被证明在细胞层面具有显著特性。此化合物在KRAS突变肺癌细胞中，通过结合p110α的Cys242，成功地抑制了AKT的磷酸化过程。不仅如此，不同KRAS或HRAS突变的癌细胞系在VVD-699的作用下，均表现出因细胞系差异而异的AKT磷酸化抑制效果。
研究还揭示出，通过破坏RAS与PI3Kα之间的相互作用，VVD-699能够有效抑制肿瘤生长。口服给药100 mg/kg的单剂量VVD-699在实验小鼠的FaDu肿瘤细胞中最大程度地结合p110α Cys242，并部分抑制AKT的磷酸化，而这一过程并不会引发糖代谢紊乱。VVD-699联合MEK抑制剂binimetinib的应用，在某些肺癌异种移植模型中展示出极为突出的抗肿瘤效果。
此外，VVD-699还能增强一些KRAS G12C抑制剂如sotorasib的疗效。在H2122肺癌细胞中，该化合物能长期抑制AKT的磷酸化，与sotorasib联合使用，对PI3K/AKT和MAPK通路的抑制效果显著，优于与binimetinib的联合。
综上所述，这一系列研究表明，虽然PI3Kα的选择性激酶抑制剂的临床应用受到多种限制，但发现特异性靶向于RAS-和HER2介导的PI3Kα激活的化合物为癌症治疗带来了潜力。通过进一步的研究，已经着手进行相关临床试验，评估优化后的分子(VVD-159642)在RAS通路激活和HER2过表达癌症患者中的效果。
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