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KRAS基因，作为癌症研究中最常见的突变基因之一，自从四十多年前首次被发现以来，一直是药物研发的重点领域。近年来，随着Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）两种KRAS靶向疗法获得批准，KRAS抑制剂的研究迅速发展。尽管KRAS G12C抑制剂在临床上率先取得突破，但在KRAS突变中占比最高的KRAS G12D目前仍缺乏获批的靶向药物。为了解决这一问题，许多制药公司正在加紧开发针对KRAS G12D的临床方案。
KRAS属于RAS蛋白家族，是一类重要的小分子GTP酶，包括KRAS4A、KRAS4B、HRAS和NRAS四个亚型。其在正常细胞中，以GDP结合的非活性状态和GTP结合的活性状态循环，以调节细胞的增殖与生存。然而，KRAS基因的突变常常出现在癌细胞中，其中多数突变发生在密码子12位点（如G12D、G12V和G12C）。这些突变显著影响GTP水解或核苷酸交换的速率，使KRAS蛋白过度活化，持续激活下游的信号通路。值得注意的是，KRAS G12D突变在所有KRAS突变的癌症中占据接近29%的比例，尤其在肺腺癌、结直肠癌和胰腺癌中发生率较高。这使得其成为重要的癌症治疗靶点之一。
面对KRAS G12C抑制剂的成功研发，KRAS G12D的药物开发也在迅速推进，目前已有多个药物进入临床试验阶段，展示出巨大的潜力。例如，Revolution Medicines开发的Zoldonrasib（RMC-9805），已进入临床2期，作为一种选择性共价抑制剂，其在90例实体瘤患者中显示了良好的耐受性和有效性。江苏恒瑞医药开发的HRS-4642，以及齐鲁制药的QLC1101，也都在积极推进相应的临床研究，探讨其在特定癌症中的应用潜力。
此外，Verastem Oncology与劲方医药合作开发的VS-7375、阿斯利康的AZD0022以及泰励生物的TSN1611等药物，均在KRAS G12D的精准治疗中迈出了重要一步。这些药物，除了在多个癌症模型中展示出显著的抗肿瘤活性外，也在人体临床试验中评估了其安全性和疗效。
随着研究的不断深入，更多的候选药物将有望进入临床验证阶段。同时，Amgen开发的LYMTAC技术平台，也为KRAS G12D的研究提供了新的视角与方向。此平台基于双特异性小分子，能有效将目标蛋白定位于溶酶体进行降解。
期待未来的持续研究与创新，能够为KRAS G12D突变带来崭新的治疗选择，帮助众多患者得到更有效的治疗方案。
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