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默沙东于2025年11月10日宣布，在治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的III期研究中，其口服PCSK9抑制剂Enlicitide decanoate（MK-0616）获得了积极的研究成果。这项对Enlicitide的研究至今为止是规模最大的一个III期研究项目。在此之前，该药物已经成功完成了两项III期研究。
临床研究的重要发现
研究结果表明，经过24周的每日口服Enlicitide治疗后，与安慰剂组相比，患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著下降了59.4%（95% CI: -65.6, -53.2；p<0.001），顺利达成主要终点。此外，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白(a)等指标也有所降低，且安全性比照之前的研究没有出现显著的差异。这些结果显示了该药物在口服PCSK9抑制剂中与注射型PCSK9抗体药物相当的效果，成为首个能够通过口服给予且具有类似抗体疗效的PCSK9抑制剂。
CORALreef HeFH试验详解
CORALreef HeFH试验是一个随机、双盲且安慰剂对照的III期临床实验，旨在评估Enlicitide decanoate在HeFH患者中的效果与安全性。该研究纳入了使用高强度他汀类药物联合或不联合其他降脂治疗但仍未能达标的成人HeFH患者。受试者被随机分配到Enlicitide组（每日一次20mg）或安慰剂组。第24周时LDL-C相对于基线的变化为主要终点，而次要终点则包括其他血脂参数及安全性指标如不良事件发生率。此次试验是默沙东CORALreef系列研究的一部分，另外还包括CORALreef Lipids和CORALreef AddOn等试验。
Enlicitide decanoate的作用机制与分子特性
1. 作用机制
Enlicitide decanoate是一种口服环肽类小分子PCSK9抑制剂，其通过特异性结合PCSK9蛋白，阻止其与肝细胞表面LDL受体（LDLR）的相互作用，减少LDLR的降解并增加LDL-C的清除。此外，它采用了非共价结合方式，避免了可能的耐药风险。
2. 分子结构特征
该化合物包含一个由8个氨基酸残基组成的三环宏环结构，含多个非天然氨基酸，进一步加强对PCSK9的亲和力。通过引入氟原子、甲氧基苯甲基和季铵盐基团，Enlicitide decanoate优化了代谢稳定性和跨膜转运效率，实现了口服给药的高效性与选择性。
HeFH的相关信息与现有的治疗方式
HeFH是一种常染色体显性遗传病，LDLR、ApoB或PCSK9基因的突变导致胆固醇水平显著升高，全球约每200至500人中有一人患病。现有的治疗方式通常包括他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂以及新型口服药物如Bempedoic acid和Enlicitide decanoate，以满足缺乏耐受性或疗效不佳患者的需求。
结论
默沙东的Enlicitide decanoate在III期临床研究的成功，代表着口服PCSK9抑制剂领域的重要进展。其在降低LDL-C水平上的显著效果，以及方便的口服给药方式，可以提高患者的治疗依从性。Enlicitide为HeFH和ASCVD高风险患者提供了新的治疗选择，尤其是那些对他汀药物不耐受的患者。在未来，随着其长期心血管终点研究的推进，以及与其他治疗方案的联合应用，Enlicitide的疗效将得到进一步验证。
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