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在过去的十年间，关于胃癌的治疗研究取得的重大进展多集中于HER2、VEGFR2以及PD-1等靶点。然而，值得关注的是，展望2024至2025年，TGF-β信号通路这个被遗忘的“经典靶点”，正在重新受到研究界的重视，与此同时，科学界的新发现为其应用带来了新的契机。
来自中山大学肿瘤防治中心的研究团队通过在《Nature Communications》上发表的研究成果指出，TGF-β不仅是促进肿瘤进展的因子，还在胃癌细胞的代谢调控中扮演了“刹车”的角色。直接抑制TGF-β可能适得其反，这也为历次TGF-β靶向治疗反响不佳找到了解释，并为未来的研究制定了新策略。
在这一基础上，恒瑞医药自主开发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在最新的III期临床研究中取得了积极的成果，为晚期胃癌的治疗带来了新的突破。同时，该药物在Ⅰb/Ⅱ期胰腺导管腺癌（PDAC）研究中，也显示出良好的安全性和显著的抗肿瘤活性，为胰腺癌的免疫治疗探索了一条新的途径。
1. 恒瑞TGF-β双特异性抗体：临床领域的新进展
近期，在PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白SHR-1701进行的Ⅰb/Ⅱ期临床试验中，研究人员评估了其在晚期胰腺导管腺癌（PDAC）中联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨的疗效。初步结果表明，该方案具有可控的安全性和可观的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到了32.1%，而疾病控制率（DCR）则为78.6%。更为重要的是，该研究还通过多层次的生物标志物分析，识别出具有潜在获益的患者特征。
对于胃癌，恒瑞药物SHR-1701在III期临床试验中的成果更为显著。研究发现，TGF-β的活跃会削弱抗PD-(L)1疗法的效果，因此同时封锁PD-(L)1通路和TGF-β信号有望解决这一问题。通过这样的双重阻断策略，肿瘤微环境中的免疫抑制和纤维基质屏障被解除，从而提升了免疫治疗的效果。
在2024年欧洲肿瘤内科学会大会上，SHR-1701结合化疗展现出关键的疗效优势。在PD-L1 CPS≥5的群体中，联合治疗组的中位总生存期（OS）达到16.8个月，相较对照组的10.4个月，死亡风险降低了47%。
2. TGF-β信号通路的悖论：从抑制到促进
TGF-β信号在正常组织和癌症早期具有肿瘤抑制功能，但在晚期癌症中则相反，它促进肿瘤的生长和扩散。这种复杂性使得单一靶向TGF-β的治疗充满挑战。中山大学的研究更深层次的揭示了TGF-β作为代谢调节器的角色，它抑制了胃癌细胞的代谢活性。研究在体内实验显示，尽管TGF-β抑制策略减小了转移灶，但并未改善整体生存率。
3. 突破机制：代谢酶DLD成为关键
研究进一步揭示了TGF-β通过代谢酶DLD的活动调节肿瘤生长的机制。TGF-β在调控DLD酶活性及其代谢途径的过程中，影响肿瘤细胞的代谢通量。通过这一机制的揭示，联合靶向TGF-β与DLD的治疗策略也相继提出来，为克服单一靶向治疗的瓶颈提供了新的思路。
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