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近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的治疗中取得了显著进展。然而，其在实体瘤治疗中的应用仍然面临挑战，主要是因为中靶脱瘤（OTOT）不良反应——这类不良反应会导致CAR-T细胞攻击表达目标抗原的健康组织，造成严重的脱靶毒性。相较之下，T细胞受体（TCR）能够精确区分肿瘤新抗原与自身抗原，但其本身的抗肿瘤特性偏弱。因此，结合CAR-T细胞的强大攻击能力与TCR的准确识别特性，有望研制出更为安全有效的癌症免疫疗法。
在2025年4月11日，发表于《Cell》杂志的一项研究中，美国国家癌症研究所与加拿大蒙特利尔大学的科学家团队提出了一种创新方法：通过结合TCR识别能力和CAR的杀伤性能，设计出一种更为精确的癌症免疫疗法，为实体瘤的治疗带来了新的希望。研究人员首先利用高通量平台系统评估共表达TCR和CAR的CAR-T细胞的影响，并结合数学模型深入分析了TCR与CAR之间的相互作用。研究结果显示，强烈的TCR-抗原互动能增强CAR的激活，而较弱的TCR-抗原互动则会减少CAR的活性，这一现象在体外及体内实验中均得到了验证。
通过数学建模，研究团队进一步量化了双受体激活中的模糊逻辑。简而言之，模糊逻辑意味着TCR信号强度可以导致CAR激活产生从抑制到增强的连续性效果。论文通讯作者Paul François教授表示：“我们提出了一个数学模型，指出为了更好的免疫反应，需要同时平衡T细胞的刹车与油门。”为了实现这一策略，研究团队改进了一种名为拮抗强制制动系统（AEBS）的免疫方法，并成功设计出了AEBS CAR-T细胞。在实验中，这种细胞在体内模型中展示了更强的抗癌活性，同时对健康组织的毒性显著降低。
研究团队进一步在人源化小鼠模型中验证了AEBS CAR-T细胞的效果。结果显示，AEBS CAR-T细胞可以有效剔除肿瘤细胞，而不对健康组织造成OTOT毒性。随着研究的深入，团队还探讨了AEBS疗法的普适性，发现多种肿瘤新抗原都具有潜在的自抗原拮抗变体。这表明，AEBS平台可以应用于多种癌症治疗中，并减少对健康组织的损伤。
综上所述，这项研究通过工程化TCR和CAR的相互作用，提出了一种新的策略，以提高CAR-T细胞疗法的治疗特异性，并减少对健康组织的毒性。此项创新为设计更安全高效的实体瘤CAR-T细胞治疗方案，提供了重要的理论和实验支持。
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