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4月21日，天津医科大学肿瘤医院的研究团队在《Cell Proliferation》期刊上发表了一篇重要研究论文，题为“Glutaminase-1 Mediated Glutaminolysis to Glutathione Synthesis Maintains Redox Homeostasis and Modulates Ferroptosis Sensitivity in Cancer Cells”。该研究深入探讨了谷氨酰胺酶-1（GLS1）在癌细胞中催化谷氨酰胺代谢的重要功能。通过采用代谢质谱、代谢组学以及同位素示踪等先进技术，研究人员证实在癌细胞中，由GLS1催化生成的谷氨酸主要用于合成谷胱甘肽（GSH），以保证细胞的氧化还原平衡，而非用于三羧酸（TCA）循环或核苷酸合成。研究还发现GPX4和GPX1在癌细胞中互为补充，以抵抗氧化应激。进一步的研究显示，通过药理学手段同时抑制GLS1与GPX4，可以更有效地抑制肿瘤的生长；而将GPX4和GPX1作为双重靶点的策略同样展示出了良好的抗癌潜力。此研究揭示了癌细胞中异常谷氨酰胺代谢的新途径，为GLS1抑制剂在临床中的应用提供了新的理论依据，并为开发联合疗法提供了新的研究视角。
研究背景方面，癌症作为全球主要死因之一，其代谢异常是其显著特征之一。虽然糖代谢异常（如Warburg效应）早已得到广泛关注，但近年来，谷氨酰胺代谢的重要性也逐渐被认识。在癌症中，GLS1活性常常增加，使其成为一个极具吸引力的代谢靶点。在哺乳动物细胞中，存在两种形式的GLS：肾脏型的GLS1和肝脏型的GLS2，癌症中GLS1往往上调，而GLS2则下调。GLS1的mRNA可通过可变剪接形成两个异构体：GAC和KGA。目前，针对GLS1设计的抑制剂CB-839正在进行多种癌症的临床试验，尽管表现出一些效果，但单药治疗效果不尽如人意。因此，对GLS1介导的谷氨酰胺代谢命运的深入理解，对优化治疗效果和开发新联合策略具有重要意义。
在GLS1催化的谷氨酰胺代谢研究中发现，GLS1基因的敲除会在多个肿瘤细胞系中显著抑制细胞增殖，而通过补充谷氨酸或GLS1异构体（GAC和KGA）则能恢复细胞的增殖能力。代谢物补充实验、代谢质谱、代谢组学及同位素示踪分析表明，在癌细胞内，由GLS1催化产生的谷氨酸主要用于合成GSH，而不是参与TCA循环或核苷酸的生物合成。GSH在细胞内作为主要抗氧化剂，负责清除活性氧（ROS），保护细胞免受氧化应激的伤害。研究证明，GLS1的缺失会导致GSH含量减少、ROS水平上升，从而引起细胞的氧化还原失衡。同时，GLS1的缺失还加速了GPX4蛋白的降解，而GPX1的上调则是细胞应对氧化应激的代偿机制。
最为关键的是，针对临床上GLS1抑制剂单药疗效受限的问题，本研究证实GLS1抑制剂与GPX4抑制剂联合使用能够产生协同的肿瘤生长抑制效果。此外，双重抑制GPX4和GPX1同样能打破肿瘤细胞的氧化还原平衡，从而增强抗肿瘤活性。这一发现表明，通过对GSH合成与铁死亡调控轴的干预，能够设计更高效的联合抗癌策略，从而克服肿瘤细胞的代谢代偿机制。
结论上，这项研究详细阐明了GLS1通过驱动谷氨酰胺分解，合成GSH来维持肿瘤细胞氧化还原稳态，抵抗铁死亡的分子机制。研究表明，联合靶向GLS1与GPX4/GPX1不仅有协同抗肿瘤的效果，还为开发新型抗癌疗法提供了理论支持。
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