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近期，百时美施贵宝公司（BMS）在东西方市场上屡屡传来重大喜讯，尤其是在新药获批方面取得了许多重要进展。展示了BMS的双免疫组合疗法，3月31日，该疗法中的Opdivo（纳武利尤单抗）和Yervoy（伊匹木单抗）获得了中国国家药品监督管理局的新适应症批准。这一组合疗法是中国首个和唯一获准用于无法切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者的一线双免疫疗法。仅一周以后，美国FDA于4月8日批准该疗法作为一线治疗方案用于治疗年龄在12岁及以上、患有不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错位修复蛋白缺失（dMMR）结直肠癌（CRC）的儿童和成人患者。此外，还将Opdivo单药治疗MSI-H/dMMRmCRC的批准从加速批准状态转为完全批准状态。紧接着，4月11日，FDA进一步批准该疗法用于新诊断的无法切除或转移性肝细胞癌。此前，欧盟早于3月初对相关适应症给予批准。至此，BMS已经在全球超过50个国家和地区获得了包括黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、胸膜肿瘤和食管癌在内的七种肿瘤适应症的批准，进展非常迅猛。
01 O+Y：强势联合的重磅药物
Opdivo（俗称O药）是BMS的核心资产之一，也是全球首个PD-1抑制剂，自2014年在美国上市以来始终维持着良好的销售表现。这是一种人源化单克隆抗体（IgG4亚型），通过阻断PD-1/PD-L1通路来消除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，以恢复T细胞的抗肿瘤活性，并增强免疫系统对多种癌症的识别与攻击能力。该药物已被应用于多种癌症的治疗，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）、胃癌及尿路上皮癌等，涵盖了12个肿瘤种类。与O药同为抗肿瘤药物的Yervoy（Y药）则是一款CTLA-4抑制剂，于2011年首次在美国获批上市。作为一种全人源单克隆抗体（IgG1κ），Y药通过阻断CTLA-4与其配体CD80和CD86的结合来增强T细胞的活化和增殖，以提升抗肿瘤作用。其单药治疗主要用于晚期黑色素瘤或辅助治疗皮肤黑色素瘤。
两者联合的疗效优势在于CTLA-4抗体与PD-1抗体的高度协同机制。具体而言，作为CTLA-4抑制剂，Y药主要作用于T细胞的启动和活化阶段，加强T细胞的刺激和增殖；其独特的免疫调节细胞（Treg）清除作用，也有助于改善肝癌肿瘤微环境的免疫抑制状态，从而进一步增强免疫抗肿瘤的作用。而作为PD-1抑制剂的O药则主要作用于T细胞的效应阶段，辅助激活后的T细胞更有效地识别并杀灭肿瘤细胞。这一组合疗法的HCC适应症获批，是基于一项全球多中心、Ⅲ期随机对照研究（CheckMate-9DW2）的喜人成果。该研究评估了O药联合Y药与lenvatinib（仑伐替尼，默沙东&卫材产品）或sorafenib（索拉非尼，拜耳产品）在无法切除的肝细胞癌一线治疗患者中的疗效和安全性；其中，85%的对照组患者使用了lenvatinib。研究的主要终点结果显示，O药联合Y药的中位总生存期（OS）高达23.7个月（相比对照组的20.6个月），患者的死亡风险显著降低了21%。在次要终点上，该组合疗法也展现了显著且临床意义的改善，客观缓解率（ORR）达到36%（对照组为13%），中位缓解持续时间（DOR）则达到30.4个月，是对照组成果（12.9个月）的两倍以上。
市场表现方面，O药和Y药都是BMS业绩的关键贡献者。2024年，O药和Y药的全球销售额分别达到了93.04亿美元和25.03亿美元，两者总共占据了BMS收益的24%以上。值得注意的是，尽管仍居公司销售业绩的第二位，但O药的市场表现增长速度明显放缓，与上一年相比仅增长了3%。更大的问题是，O药的专利将于2028年到期，现在距离这一期限仅剩三年（Y药已在几年前失去专利保护）。在这种情况下，BMS必须尽快寻求关键的突破口。O+Y组合疗法的研发和获批，不仅是对协同机制的巧妙应用，也是基于应对专利悬崖的重要布局，通过双免疫疗法，BMS扩大了市场的覆盖面，同时延续了产品生命周期，以期实现进一步的市场增长。这一策略已在Y药近年来销量的稳步上升中得到了有力印证。
02 前景广阔的肝癌领域：BMS的又一战略焦点
近年来，BMS围绕五大核心领域进行产品和管线布局，重点发展肿瘤学，同时在血液学、心血管、神经科学以及免疫学领域同步推进，并在各自领域的研发方向上有所侧重。在肿瘤/血液学领域，BMS注重蛋白质降解、细胞治疗、复杂生物制剂和放射性药物等方面的发展；在心血管领域，布局的焦点则在于血栓、心肌病和心力衰竭；在神经科学领域，重点关注神经精神病学和神经退行性疾病；而在免疫学领域，则聚焦于控制炎症、重建免疫记忆以及促进体内平衡的研究。这些领域的研发和投资也相互呼应，特别是在抗肿瘤产品领域，BMS通过26条在研管线确保了其在市场中的领导地位。
据Global Market Insights预测，到2032年，全球肝癌市场规模将达到50亿美元。其中，肝细胞癌（HCC）属于最常见的原发性肝癌，预后较差，其发病和死亡率居高不下，主要风险因素包括慢性病毒感染（如乙型和丙型肝炎）、肥胖和酒精等有害物质的摄入。针对早期或中期患者，常用治疗手段包括手术、局部消融和栓塞动脉定向治疗，但复发率较高；对于晚期患者，主要采用全身系统性治疗，包括分子靶向治疗和免疫治疗。以往靶向药物（如sorafenib和lenvatinib）疗效有限，且易产生耐药性；而免疫治疗则以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表，逐渐成为临床研究的热潮。特别是ICI联合疗法，因为能够发挥出不同机制的协同抗肿瘤效应，被视为比单药疗法更为有效的选择，如今已是免疫治疗研究的主流。
03 成为肝癌一线治疗的又一主力选手
目前，作为HCC双免疗法的一线治疗，全球主要上市产品包括罗氏的Tecentriq+Avastin（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）和阿斯利康的Imfinzi+Imjudo（度伐利尤单抗+替西木单抗），分别在2020年和2022年首次在美国获批。罗氏的Tecentriq+Avastin是一种PD-1/VEGF组合疗法，其中Tecentriq作为PD-L1抑制剂，与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1结合，从而阻止其与PD-1和B7.1受体的相互作用，激活T细胞；而Avastin作为抗VEGF单克隆抗体，可以结合VEGF蛋白并防止其与血管细胞上的受体结合，影响肿瘤血液供应，抑制肿瘤生长，并调节肿瘤微环境，从而增强PD-L1抗体的抗肿瘤效果。多个国内外临床指南已经将该组合作为晚期HCC一线治疗的推荐疗法。
这一疗法的批准基于一项全球多中心的Ⅲ期临床研究IMbrave150的积极数据。这项随机、开放标签的试验，将Tecentriq结合Avastin与sorafenib进行了对比，研究患者是既往未接受过系统性治疗的无法切除HCC患者。主要终点是中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）。结果显示，T+A组合的中位OS为19.2个月（对照组为13.4个月），死亡风险降低了42%。其中，中国患者的中位OS更是达到了24个月；而中位PFS为6.8个月（对照组为4.3个月），疾病进展或死亡的风险降低了46%。此外，T+A组合的客观缓解率（ORR）为27.3%（对照组为12.4%），疾病控制率（DCR）为53.8%（对照组为52.7%），相较于sorafenib单药治疗，能够更好地控制病情，且效果更加持久。
阿斯利康的Imfinzi+Imjudo同样是一种PD-1/CTLA-4组合疗法，其中PD-L1抑制剂Imfinzi此前被批准用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌等适应症。在2024年ASCO的HCC系统治疗指南更新中，这一联合疗法和罗氏的T+A一道被推荐作为晚期HCC患者的一线治疗。支持其FDA批准的随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究HIMALAYA显示，Imfinzi联合Imjudo与sorafenib相比，中位OS达到16.4个月（对照组为13.8个月），死亡风险降低24%，接受患者的5年生存率为19.6%（对照组为9.4%），尽管中位PFS并无显著降低。
与此对比，BMS的O药和Y药的临床数据表现更为出色。支持上述两者HCC一线治疗获批的试验（IMbrave150和HIMALAYA），主要是将自家组合疗法与标准治疗药物sorafenib单药治疗相对比，而O+Y的CheckMate-9DW2试验除了sorafenib外，还将另一种用于晚期HCC治疗的lenvatinib纳入试验对照，评估更具有挑战性却也更为全面，从而在23.7个月的中位OS上创下新的纪录，数据显著优于罗氏（19.2个月）和阿斯利康（16.4个月）的对应产品。作为后来者，BMS的O+Y组合疗法可谓强势入场。
结语
肝细胞癌（HCC）作为一种高发且致死率高的恶性肿瘤，在当前靶向药物疗效有限且易于耐药的背景下，亟需寻找更多有效的治疗方法。令人欣慰的是，随着肝癌治疗市场的发展，近年来已经涌现出了多种疗效更佳的疗法。可以预见的是，O+Y组合疗法的加入不仅拓展了HCC一线治疗市场的竞争格局，还可能凭借其优异的疗效数据吸引更多的关注和认可，为晚期HCC患者的治疗选择提供更具希望的解决方案。
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