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3月21日，《Science Immunology》发表了一项关于增强T细胞抗肿瘤能力的新研究。研究以DNMT1（DNA甲基转移酶1）为中心，探讨了其在维持T细胞特性以及抑制其转变为自然杀伤(NK)样细胞过程中的关键作用。研究显示，通过抑制DNMT1，成功地将T细胞及CAR-T细胞重编程为NK样细胞，这些细胞在测试中表现出显著的抗肿瘤活性。
之前的研究中，BCL11B的失活可以将T细胞重编程为具有抗肿瘤活性的诱导型T到NK细胞（ITNKs）。但是，BCL11B是如何通过分子机制抑制NK细胞特性一直不明。蛋白质组学分析发现，在T细胞中BCL11B与DNMT1和UHRF1一起形成复合物，以维持DNA的甲基化状态，从而抑制NK相关基因的表达。研究人员通过敲除DNMT1或UHRF1发现NK细胞标志物如NKp30和NKp46大幅上调，显示出UHRF1-DNMT1轴在维持T细胞特性中的重要作用。
应用特定的DNMT1抑制剂GSK3484862（GSK862）以及FDA批准的泛DNMT抑制剂地西他滨（DAC），研究者观察到CD4和CD8 T细胞的NK细胞特征显著增强。这些方法不仅有效模拟BCL11B缺失的效果，也为T细胞的高效重编程提供了新的可能。
从基因调控的角度看，DNMT1或UHRF1的缺失，以及使用GSK862处理的T细胞，展示出与BCL11B缺失策略不同的基因网络调控模式。虽然这两种策略都能促使T细胞向NK样细胞转化，但它们涉及的具体基因网络存在显著差异。通过DNMT1抑制生成的NK样细胞表现出较BCL11B缺失的ITNKs更强的细胞毒性，与其分泌的更高水平的干扰素-γ（IFN-γ）等因子有关。
团队进一步证实，NKp30和NKp46在这些NK样细胞的抗肿瘤活性中至关重要。新生的NK样细胞展现出的双重免疫识别能力，表明它们有潜力成为更有效的抗癌工具，特别是在免疫缺陷动物模型中的表现尤为突出。
为了提高识别特异性，研究还将CAR技术融入到新生的NK样细胞中，结果表明，这些经过工程化的细胞在抗肿瘤方面表现出超越传统CAR-T细胞的可能性。
此外，DNMT1与BCL11B的非酶相互作用也被揭示为抑制T向NK样细胞转变的重要因子。通过GSK862处理，可实现对T细胞特性的显著重编程。
结合DNMT1和EZH2抑制剂的使用显现出加强T细胞重编程效率及抗肿瘤功能的潜力。这种方法通过解除DNA甲基化和H3K27me3的双重抑制，更有效地激活NK细胞的相关基因。
这项研究不仅揭示了DNMT1在免疫细胞谱系中的控制角色，还提出了一种有望提升癌症免疫疗效的新思路。利用表观遗传抑制剂尤其是DNMT1抑制剂，或联合使用EZH2抑制剂来强化T细胞抗肿瘤能力，未来或将为癌症治疗带来新的突破。
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