点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
KRAS是一种关键的原癌基因，负责编码一种重要的细胞信号传导蛋白质。在正常生理条件下，KRAS蛋白通过在GTP结合和GDP结合之间切换来调节细胞的生长、分化和存活。然而，当KRAS基因发生突变时，如G12C突变，会导致持续的信号激活，促使细胞不受控制地生长，从而可能发展为癌症。由于KRAS蛋白表面结构的光滑性，KRAS长久以来被视为难以治疗的靶点。然而，2013年，美国化学生物学家Kevan Shokat的研究突破性地发现了KRAS-G12C蛋白的一个新结合位点，从而改变了这一看法。
随着研究的深入，KRAS G12C靶向治疗获得了重大突破。2021年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了首个针对KRAS G12C突变的抑制剂索托拉西布，用于治疗携带该突变的非小细胞肺癌患者，紧随其后的是阿达格拉西布等新药的上市，为患者提供了更多选择。然而，相较于KRAS G12C，KRAS G12D突变仍然是一个更具挑战性的研究方向。KRAS G12D突变在结直肠癌、胰腺癌以及非小细胞肺癌中的占比分别为20%、29%和17%。这种突变的复杂性主要体现在其没有明显的结合结构，给药物研发带来了难题。
在这样的背景下，Revolution Medicines正在开发一种名为RMC-9805的新型药物，这是一种共价的三重复合KRAS G12D(ON)抑制剂，针对性地选择GTP结合的活性RAS G12D异构体。在临床前研究中，RMC-9805已表现出显著的抗肿瘤活性，并展现出良好的耐受性。同时，该公司还在积极研发其他RAS激活态的抑制剂，如Daraxonrasib、Elironrasib和RMC-5127，丰富其产品管线。
近年来的研究显示，RAS-MAPK信号通路的不当激活与肿瘤的免疫逃逸直接相关。特别是在KRAS G12D突变的主要上皮细胞癌中，这种上调导致细胞的持续增殖，并形成迫切的医疗需求。然而，截至目前，针对KRAS G12D突变的特效药物尚未上市。
2025年AACR IO大会公布的一项临床前研究表明，RMC-9805与抗PD-1药物的联合应用在KRAS G12D驱动的癌症模型中延长了抗肿瘤活性。这一前景为探索在临床上进一步优化RMC-9805与免疫疗法联合策略铺平了道路。
在细胞模型的研究中，RMC-9805显著改善了免疫抑制性髓系细胞的分布，增加了T细胞的肿瘤渗透，增强了肿瘤微环境的抗肿瘤能力。在TCR测序分析中，RMC-9805不仅增加了TCR的多样性，还诱导了外周肿瘤相关T细胞的扩增，不过也观察到T细胞耗竭标志物的增加，这提示着结合免疫检查点疗法的必要性。
另一些研究，特别是对BRAF突变伴微卫星稳定结直肠癌的临床观察，显示BRAF抑制剂与MEK、EGFR抑制剂及PD-1联合使用的较长生存期和较高缓解率，启发了对RAS抑制剂联合方式的探索。
借助创新的基因工程模型，研究揭示了RAS信号封锁与免疫检查点疗法联合使用的潜力。特别是在微卫星稳定型(RAS突变)结直肠癌中，RMC-6236与RMC-9805双药组合的应用大大增强了免疫疗法的抗癌效果。
在针对KRAS G12D突变的胰腺导管腺癌的一期临床试验中，RMC-9805已初步展现出良好的安全性和抗肿瘤效果。在未来，该药物有望通过单一用药或与化疗、其他靶向疗法及免疫治疗联用，为患者提供多样化的治疗选择。
这些进展为KRAS G12D突变肿瘤的治疗带来希望，期望继续推动RMC-9805在临床的应用，为患者创造实质性的健康改善。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
