点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
近期，塔吉瑞公司分享了其在分子生物学领域的重要进展，引起了医学界的广泛关注。TGRX-3544 是一款创新的异双功能降解剂，专注于促进致癌 KIT 蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。在实验室研究中，TGRX-3544 能够有效降解象征性的 Del560-578（E11）突变型 KIT 蛋白。在 GIST T1 细胞内，这一过程在24小时内达到较高效率，其半数降解浓度（DC50）仅为1.6 nM。
此外，该化合物在多个突变体的 Ba/F3 细胞系中展现了显著的蛋白降解活性，包括 Del557-558（E11）、InsAY502-503（E9）、D816V（E17）及复合突变 Del557-558/D816V（E11/E17）。然而，TGRX-3544 不会影响野生型 KIT，这表明其具有很高的选择性。在细胞增殖抑制方面，TGRX-3544 对 GIST T1（KIT E11突变）以及 Kasumi-1（KIT N822K，E17突变）细胞的增殖表现出强劲的抑制作用。在测试不同突变细胞系中的效率，TGRX-3544 的 IC50 值范围在0.9 至 3.9 nM之间。
令人振奋的是，TGRX-3544 在面对 KIT E11、E17 及 E11/E17 复合突变型细胞的活性方面，展示出超过现有批准使用的几种 KIT 抑制剂（如伊马替尼、舒尼替尼等）的优越性能。同时，与这些现有药物不同，TGRX-3544 对结构相似的 PDGFRA 或 FLT3 几乎没有影响，并且在多种正常细胞系实验中，未显示出细胞毒性（IC50>10000 nM），这一点进一步肯定了其高选择性和安全性。
在体内实验部分，TGRX-3544 通过口服给药在表达 E11 或 E11/E17 突变型 KIT 的动物模型中引起剂量依赖性肿瘤消退。在 E11/E17 突变模型中，其疗效明显优于相应的弹头化合物，且药物在口服给药后 4 小时内迅速降低了 E11 和 E11/E17 突变型 KIT 蛋白水平超过50%。这一过程中，肿瘤样本的下游信号通路活性显著降低，包括 KIT、STAT5、AKT 和 ERK1/2 的磷酸化水平下降。
研究结果表明，TGRX-3544 是一种具有高度选择性、能够有效驱动突变蛋白降解的创新药物，其在细胞活性及体内实验中均展现出优异的口服效果。塔吉瑞对此的持续研究为未来在 KIT 驱动的恶性肿瘤的临床探索奠定了坚实基础，尤其是在胃肠间质瘤（GIST）和系统性肥大细胞增多症（SM）等病症中的应用。塔吉瑞正计划继续推动其临床发展，以期造福更多患者。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
