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当人体免疫系统中的自体反应性T细胞和自身抗体错误地攻击自身细胞时，会导致自身免疫病。这类疾病在过度炎症及渐进性组织损伤的情况下形成。目前已知的自身免疫性疾病超过100种，其中，仅前十种在美国就影响着约1500万人。尽管过去二十年间，针对自身免疫性疾病的药物研发有了显著进步，但大多数治疗手段尚无法实现彻底治愈，并可能由于抑制免疫系统而增加感染风险。随着对自身免疫病机制认识的加深，2024年7月，《Nature Reviews Drug Discovery》上发表的一篇综述文章引入了“序贯免疫疗法”的概念。该疗法首先通过目标免疫抑制策略来控制炎症，然后通过消除致病性免疫记忆细胞重建免疫系统，最后通过免疫调节剂和组织修复促进免疫稳态，期待治愈自免疾病。
免疫重置成为各界关注的焦点，2024年下半年开始，多项围绕此方向的TCE交易见证了制药界对通过免疫重置治愈自身免疫疾病的兴趣逐步扩大。因此，在5月12日，《Nature Reviews Drug Discovery》发表了一篇名为《The race to reset autoimmune diseases》的文章，分析了相关疗法的发展现状，从药物类型、靶点等五个方面进行探讨。
免疫重置的核心理念
免疫系统的基本特征之一是当再次接触相同抗原时，能产生保护性免疫。这种免疫记忆在防止同类型病原体感染的再发中起关键作用，也是疫苗起效和调控癌症等适应性异常的基础。然而，当耐受机制失效使得免疫系统针对自身或无害抗原发动应答时，这种记忆可能助长炎症，被视为过敏和自身免疫性疾病难以缓解或治愈的主要障碍。
治疗自身免疫性疾病的“免疫重置”体现在通过消除记忆性B细胞和T细胞亚群中的免疫记忆，重启免疫系统的正常功能，使其停止对自身组织的攻击。这一设想已经在临床中有了初步验证。以CD20单抗为例，利妥昔单抗用于类风湿关节炎和SLE的治疗中已展现出一定疗效，证明了B细胞清除的可能性。然而，因B细胞生命期的抗原表达变化和疾病的复杂性，目前的疗法如利妥昔单抗未能完全清除B细胞，临床效果受到限制。若想治愈自免疾病，从理论上要求深度和持续的B细胞清除。2022年CAR-T疗法在临床上的成功进一步证实了这一思路。德国学者的IIT研究显示，接受CD19 CAR-T治疗的5例疑难SLE患者实现了快速且持久的B细胞清除及免疫正常化，且长期无病。这一突破性证据引发了全球研发竞争。
免疫重置药物研发的现状
目前，靶向免疫重置的药物有85款进入临床阶段，涉及超过380项临床实验。本文将分析候选药物的特征及发展趋势。
药物类型
正在研发的持续清除B细胞的药物可分为自体细胞疗法、同种异体细胞疗法和非细胞疗法。自体细胞疗法目前研究较深入，有近95项临床试验，Biotech为早期开发的主力。然而，这种方法需用患者本人T细胞进行个性化生产，存在规模化、供应链管理及监测困难，因此大型药企的参与对其成功至关重要。同种异体细胞疗法因利用可供即用的T细胞，生产成本低、施用方便，提高了患者的可及性。然而，其效果有限，原因在于宿主免疫细胞会清除外来供体，通过这一疗法实现深度免疫重置仍需进一步研究。TCE疗法因制备简易，可制成皮下注射剂型，临床应用迅速，并引发新一轮投资。
关键靶点
当前研发竞争激烈的靶点包括CD19、CD20、CD22、CD38和BCMA，不同靶点可选择性清除不同的B细胞亚群。CD20靶点的疗法临床试验约有170项，居于首位。紧随其后的是CD19约95项。双靶点治疗如CD19/BCMA、CD19/CD20也在发展中。
关键适应症
85种药物正在探测50种适应症，最激烈的是多发性硬化症和SLE。为了寻求差异化，部分企业已扩展到重症肌无力、ANCA相关血管炎等领域。
关键国家分布
临床试验数量上，美国以145项领先，中国次之近100项，Biotech公司为主导力量。欧美公司对中国的研究优势表现出兴趣，开始在中国开展早期研究，未来布局尚待观察。
小结
靶向B细胞清除作为治疗自身免疫性疾病的手段正火热开展，但能脱颖而出的重磅疗法毕竟是少数。尤其面临自体细胞疗法时，挑战更大。随着更多疗法进入临床，现有基础设施资源或将无法支持激增的需求。期待未来研究带来更多好的临床结果，为患者带来新治疗选择。
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