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近日，Arcus Biosciences公司在美国临床肿瘤学会（ASCO）年度会议期间发布了其HIF-2α抑制剂casdatifan的I/II期临床试验结果。初步数据显示，casdatifan在疗效和安全性方面展现出与2023年已上市的首个HIF-2α抑制剂Welireg（belzutifan）一较高下的潜力。
HIF-2α属于碱性螺旋环螺旋（bHLH）-PAS转录因子系列，在正常氧气条件下，通过脯氨酰羟化酶（PHD）的羟基化作用与VHL蛋白结合，最终被降解；而在低氧环境中，PHD活性受抑制，HIF-2α则会与HIF-1β形成异二聚体，随后激活缺氧反应元件（HRE），调节包括EPO与VEGF的基因表达。这一靶点由于在癌症治疗中的重要性，成为2019年诺贝尔生理学奖的研究焦点，最初由格雷格·塞门扎发现。在肾细胞癌等癌症中，因VHL基因失活，HIF-2α积累，会导致血管生成增加、细胞异常增殖及代谢紊乱。HIF-2α抑制剂，如casdatifan，可通过抑制这一信号通路，逐步抑制肿瘤生长，其疗效可能随治疗时间增强。
目前在HIF-2α抑制剂的研究中，默沙东公司处于前沿，他们通过收购Peloton Therapeutics，投入了PT2977/MK-6482即Welireg的开发。在Welireg联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂Cabometyx的研究中，先前接受治疗的患者中报告的客观缓解率为31%，中位无进展生存期为13.8个月。然而，该组中有65%的患者出现3级及以上的治疗相关不良事件，甚至出现因治疗导致的严重呼吸衰竭案例。
相较之下，Arcus的研究显示更为可观的数据。在已接受治疗的肾癌患者中，Arcus报告的客观缓解率达到了46%。在研究的24名转移性肾癌患者中，观察到1例完全缓解和10例部分缓解，并且两种药物未显示出“显著的重叠毒性”，亦未发现与casdatifan相关的4级或5级不良事件。
综合来看，在机制和初步临床数据的支持下，casdatifan作为一种HIF-2α抑制剂，其临床效果或将随着治疗时间的延长而持续显现，其未来发展值得期待，尤其是在与Cabometyx的联合疗法中展现出的长期临床疗效。
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