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2025年5月15日，吉利德科学的James G. Taylor等人在《Journal of Medicinal Chemistry》期刊上发表了一项重要研究，揭示了Edecesertib（GS-5718）的发现。这是一种具有高效能和选择性的IRAK4抑制剂，展现了良好的口服生物利用度和优秀的药代动力学特性，并在实验中表现出优异的安全性和选择性。目前，Edecesertib正在针对系统性红斑狼疮的II期临床试验中。此次研究中，结构生物学技术的应用为IRAK4抑制剂的发现和优化提供了关键支持。研究团队通过X射线晶体学解析了多个化合物与IRAK4蛋白的结合结构，这一信息帮助他们理解化合物与IRAK4相互作用的模式，并指导了后续的化合物优化。
IRAK4在参与Toll样受体（TLR）和白细胞介素-1受体（IL-1R）的信号传导中扮演关键角色，负责促进炎症信号和细胞因子的产生。IRAK4异常激活与多种自身免疫性和慢性炎症性疾病密切相关，如狼疮、炎症性肠病和类风湿关节炎。因此，针对IRAK4的抑制剂成为治疗这些炎症性疾病的潜在治疗策略。
已经有多种IRAK4抑制剂进入临床，例如zimlovisertib和emavusertib，但由于不同程度的毒性或代谢稳定性问题，这些药物的应用受到限制。尽管化合物9展现了良好的活性和代谢稳定性，但在hERG通道抑制实验中的IC50仅为1.7 μM，提示可能对心脏安全性有影响。研究人员通过改变化合物的电子性质和调整其结构，最终设计出化合物34（GS-5718），成功降低了hERG通道的亲和力，同时保持了优越的IRAK4抑制能力。
在临床前研究中，GS-5718展示了出色的药效和安全性。在小鼠模型的实验中，该化合物有效减轻了相关疾病症状，同样在人类志愿者的药代动力学研究中也表现出良好的特性。GS-5718的成功研发，开创了用于炎症性疾病治疗的新范式，并有望为自身免疫性疾病的治疗提供新的解决方案。
结构生物学策略在整个研究过程中发挥了至关重要的作用，从结合机制的解析到对毒性的规避，从替代基的设计到选择性优化，均展示了“结构驱动药物发现”在现代药物研发中的重要地位。这一研究不仅展示了先进的科学技术，还为未来新药的开发提供了参考范例。
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