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白细胞介素-7（IL-7）是一种由IL7基因编码的分泌性蛋白质，分子量为25kDa。其受体IL-7R是由IL-7Rα和γ链组成的异二聚体复合物。γ链在多种细胞因子受体中共享，包括IL-2、IL-4、IL-9、IL-15等。IL-7及其受体在T细胞及小鼠B细胞的发育、初级T细胞的存活与分化以至记忆T细胞的形成和维持上发挥关键作用。近年来，随着先天淋巴细胞家族的逐渐揭示，人们发现IL-7在这些细胞的生长以及淋巴组织结构形态中的重要性。此外，IL-7和IL-7R还参与多种因淋巴功能失常而诱发的疾病机制。本文将对IL-7和IL-7R的生物学功能及其在治疗领域的发展前景进行综述。
IL-7及其受体的分布及来源
尽管IL-7的mRNA最早是在胸腺中被观察到，但现有研究显示其在广泛的组织中广泛表达。最高mRNA表达水平现见于淋巴组织如胸腺和淋巴结（LN），在非淋巴组织如肠、肺、肝和皮肤中也能轻松检测到。研究表明，IL-7主要来自非造血细胞，上皮细胞和内皮细胞均为其来源之一。在LN中，胸腺上皮细胞（TEC）和成纤维细胞网状结构是主要的IL-7来源。它还在皮肤角质形成细胞中以组成性表达，并能受IFN-γ刺激在肠道上皮表达。大脑中也能检测到IL-7，其由神经元祖细胞产生。同时，IL-7Rα在整个淋巴系统内广泛分布，包括B细胞的祖细胞、ILC和T细胞的整个发育过程中。在非造血组织中，淋巴管内皮细胞在第三淋巴结构形成过程中也表达IL-7Rα。
IL-7在淋巴系统发育中的核心角色
IL-7信号在淋巴细胞系统的发育与维护中不可或缺，尤其在缺失IL-7的小鼠实验中尤为明显。IL-7信号将淋巴细胞导向特定细胞系，尤其是应对T淋巴和B淋巴细胞的选择。虽然成熟的小鼠B细胞不表现IL-7R，但其从CLP细胞向祖B细胞发育再至B细胞则必须依赖IL-7，人类中则不尽相同。骨髓中的祖细胞在离开后迁至胸腺，生成受IL-7信号影响的多个淋巴谱系。特别是NK细胞，胸腺依赖性较普通NK细胞更强。而在TNF阶段中，IL-7通过调节生长因子促进γδT细胞的形成。相反，DP胸腺细胞则不依赖此信号。ILC的发育过程特别依赖IL-7信号，尤其在ILC2和ILC3上，IL-7缺乏导致这些亚群的消失。
免疫稳态中的IL-7
幼稚和记忆T细胞保持IL-7R的持续表达，IL-7信号对于维系这些细胞的存活至关重要。主要通过调节细胞凋亡途径确保细胞生命周期。在T细胞活化后，IL-7Rα下调，T细胞生存转向需依赖于TCR和IL-2。IL-7Rα的表达由Foxo1调控，而Foxo活性能量的负调节及Akt磷酸化始于PI3K激活。效应T细胞在免疫应答后多经历凋亡，个别存活的则成为记忆细胞，这种转化过程与IL-7信号密切相关。在ANT缺席下，TCR抑制作用减弱，促使IL-7Rα重新表达。再表达IL-7Rα的细胞可能是长期记忆细胞前身。这一信号也在某种程度上依赖于ILC的存活，解释了免疫稳态与IL-7的关系。
疾病机制中的IL-7和IL-7R
IL-7/IL-7R促进正常淋巴发育和平衡免疫系统的同时，其异常表达也与免疫性病变相关。IL-7支持多种自身免疫病如Ⅰ型糖尿病及多发性硬化症，以及RA和IBD等慢性炎性病中的异常免疫功能。研究表明，多发性硬化症病人的脑脊液和pSS患者的唇下唿液腺中存在IL-7的过度表达，并与病变程度直接相关。IL-7R基因中的单核苷酸多态性与多种自身免疫病的易感性有关。研究揭示，IL7R基因的某些单倍型可上调可溶性IL-7R，但具体机制尚未解答。一般认为IL-7的信号激活推动T细胞扩张，自身抗原丰富导致自身免疫倾向。IL-7Rα在儿童急性B性白血病反复事件中表现突出，且其基因位点的罕见突变造成IL-7信号的异常活化，该现象在T-ALL种类的恶性程度及进展中都有揭示。T-ALL中近10%的患者携带IL-7Rα突变，这使IL-7Rα成为治疗中的重要标靶。虽然某些证据表明IL-7可能在肿瘤中发挥抗肿瘤作用，但其在如小细胞肺癌等癌症进展中的作用需要进一步研究。
IL-7/IL-7R通道的临床应用
IL-7/IL-7R相关信号与自身免疫及慢性炎症病变以及癌症息息相关。这使其成为多种治疗策略中的目标，目前多项临床试验正在进行。抗I7-R单抗通过阻断信号起到削弱效应T细胞激活同时保留调节性T细胞的效果，被用于自身免疫病的治疗。其中，辉瑞公司的PF-06342674在糖尿病和多发性硬化患者中进行了I期试验。但由于公司策略调整而暂停。GSK的另一单抗G2618960在未揭示原因下中止在多发性硬化的研究，但针对pSS的IIa期试验依然进行中。OSE则推进了其抗IL-7Rα的I期临床，以便后续在IBD和SS患者中进行进一步测试。抗癌方向上，IL-7被发现可以引发T细胞的扩增而无明显毒性。在淋巴细胞减少症患者中，IL-7使用后CD4+ T细胞上升；然而在测试中，尽管有T细胞增益和Treg减低，但并未展现出强有力的抗肿瘤效果。还有研究将其结合Provenge使用于前列腺癌，显示PSA反应性T细胞活性增强。在融合蛋白NeoImmune的研究中，IL-7-Fc显示出优良的耐受性和T细胞增益。这一模式衍生至与聚合疗法的联合中，现在正用于多种癌症的临床试验。
结论
IL-7作为细胞趋化因子家族中的一员，其信号在T与B细胞的发育以及免疫稳态的维持中都有不可替代的作用。除了在淋巴系统中的功能外，最新研究也关联到IL-7/IL-7R与多种自身免疫病中的病理进程，以及其潜在的抗肿瘤能力。有针对性地开发这一信号通道的药物已进入临床试验，特别是希望可以在面对自身免疫疾病及癌症患者时产生更多惊喜，为病人带来实质性的益处。
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