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每年6月21日被视作“世界渐冻人日”，这是二十四节气中的夏至，标志着气温的逐渐升高，足以融化冰块。这一天不仅是为了引起公众对渐冻症这一疾病的重视，更寄托了一个愿望——希望灼热的阳光能温暖并融化渐冻症患者日渐僵硬的身体和心灵。渐冻症的学名是肌萎缩侧索硬化症（ALS），这是一种以脑和脊髓中的运动神经元逐渐退化为特征的致命性神经退行性疾病。患者的肌肉会慢慢失去力量，逐渐表现出言语困难、吞咽障碍、呼吸衰竭以及运动能力的丧失，仿佛身体被渐渐冻结。ALS疾病进展迅速，患者的平均生存期仅约3至5年，发病五年内，约有90%的患者面临死亡，因而被世界卫生组织列入五大绝症之一。这给广大患者及其家庭，乃至整个社会带来极大的经济与心理负担。
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了三种用于治疗ALS的药物，但这些药物的疗效有限，尚不能满足临床需求，因此亟需开发出安全有效的ALS治疗新药。在最新的研究中，冲绳科学技术研究所的研究人员发现了通常被视为细胞“燃料”的ATP在神经退行性疾病中发挥的意外作用。相关研究发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上。论文的主要作者Laurent Guillaud博士指出：“我们发现ATP能够调节神经元中的蛋白凝集和细胞质的粘度。当神经轴突内的胞浆变得更加粘稠时，蛋白质更容易聚集，形成有害的缠结，从而损伤细胞。通过体外和体内的试验，我们发现提高ATP的产量可以降低受影响细胞的细胞质粘度，进而分散现有的病理性蛋白并阻止它们的进一步聚集。”
在许多神经退行性疾病中，一个常见的现象是在液-液相分离过程中形成并积累不溶性、无膜的蛋白质凝集。这些蛋白质凝集体可以在细胞内外聚集。例如，在阿尔茨海默病的晚期阶段，这些凝集体通常表现为神经纤维缠结。近期的研究表明，ATP可能在调节蛋白质的溶解度以及酵母细胞的胞浆粘度方面发挥直接作用，它是一种重要的亲水剂，有助于增加其他溶解性较差的物质的溶解度。通过对健康人、帕金森病患者以及ALS患者的干细胞来源神经元进行的实验，研究发现细胞内ATP浓度与轴浆及与神经退行性疾病相关的蛋白质溶解度之间存在直接关系。
Guillaud博士解释道，哺乳动物细胞内ATP的平均浓度通常为4至8毫摩尔，这个数值竟然比所有细胞能量过程所需的数百微摩尔高出一个数量级。这促使我们去探究ATP在神经元中可能的作用。研究发现，在各种生理和病理条件下，细胞内ATP浓度与轴浆粘度之间存在显著的相关性。抑制线粒体活性可减少突触前胞浆的粘度，研究人员了解到，在生理条件下，ATP的局部变化还会影响细胞质、突触小泡以及突触前区室中活性区的粘度，进而改变突触的功能组织。
ATP主要由线粒体产生，而线粒体功能以及ATP的合成速率随着年龄的增长自然下降。当其他因素影响线粒体健康时，如在帕金森病或ALS情况下，ATP浓度可能进一步下降，导致蛋白溶解度降低，胞浆变得更粘稠。研究还显示，利用NMN提高ATP的生成能够分解ALS神经元轴突内现存的蛋白质聚集，恢复胞浆流动性。由于神经退行性疾病的复杂性，即便目前未能找到全面的治疗手段，但研究人员在此研究中取得的发现对理解这些疾病的细胞机制至关重要。
硝酮嗪（TBN）是由喜鹊医药创始人王玉强教授带领团队自主研发的一种创新化学药物，具备多功能的作用机制。TBN能够有效清除自由基、抑制炎症、抑制钙离子超载，并通过激活AMPK/PGC-1/Nrf2/HO-1信号通路增强线粒体功能，从而增加ATP的生成。同时，TBN通过抑制mTOR信号通路激活自噬，清除毒性蛋白，从而保护及修复神经细胞，延缓ALS患者的病情进展。硝酮嗪治疗ALS的临床II期研究已在中国完成，累计参与人数达155例，显示出良好的安全性和耐受性，并能够显著延缓ALS患者握力下降，以及呼吸和延髓功能的恶化。此外，它还延缓了终点事件的发生。TBN即将在中国展开治疗ALS的临床III期研究。
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