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近年来，针对 PD-1 的免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症治疗中取得了一定的成效，为部分患者带来了显著的临床获益。然而，仅有约 10% 到 30% 的实体瘤患者对 PD-1 阻断反应良好，部分患者在最初的治疗成功后仍可能面临恶性肿瘤的进展。因此，深入了解无反应机制，并探索提高免疫治疗疗效的有效途径至关重要。
近年来，抗 PD-1 抗体与化疗或靶向治疗药物的联合使用在临床实验中展现了良好前景。据悉，在小鼠模型和部分癌症患者的观察性研究中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）搭配 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合疗法优于单药疗法，但仍存在部分患者响应率不高的问题。现有证据显示，肠道微生物群可能是影响该疗法效果的关键因素之一，特别是在 TKIs 作出调节时。因此，研究人员正在深入研究肠道微生物群与 TKIs 之间的相互作用，如何影响免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效。
近日，中国药科大学王广基院士、单云龙副研究员、周芳研究员和南京中医药大学陆茵教授合作，在国际学术期刊 Cell Host & Microbe 上发表了题为“Microbiota-derived urocanic acid triggered by tyrosine kinase inhibitors potentiates cancer immunotherapy efficacy”的重要论文，并成为该期刊的封面文章。这项研究揭示了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够通过诱导肠道细菌 Muribaculum gordoncarteri 产生的尿刊酸（Urocanic acid，UCA），下调肿瘤血管内皮细胞中 CXCL1 的表达，从而改善肿瘤免疫微环境，提升免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果。
研究表明，宿主与肠道微生物群的相互作用能影响癌症的进展和治疗的响应。通过实验，研究团队证实 TKIs 不仅提高了 Muribaculum gordoncarteri 细菌和其代谢产物 UCA 的丰度，还通过抑制肿瘤血管内皮细胞中的 p65，减少了髓源性抑制细胞（MDSC）的招募，在其中起主要作用的是 CXCL1-CXCR2 信号轴机制。此外，研究进一步发现，UCA 可特异性结合 IκBα 的特定位点，抑制其发生磷酸化。临床分析显示，响应 ICB 治疗的癌症患者其粪便中 UCA 和 Muribaculum gordoncarteri 水平更高，提示这两者可作为 ICB 治疗反应的潜在预测标志物。
总之，这项研究强调了肠道微生物代谢产物尿刊酸（UCA）在促进癌症患者对免疫检查点阻断（ICB）疗法产生响应中的关键作用。
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