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2019年，科学家在对一个哥伦比亚家庭的研究过程中，发现了一个别具一格的现象：这一家族成员体内携带有早发性阿尔茨海默病（AD）的致病基因突变，即PSEN1基因突变，家族中的大部分个体通常在50岁前便开始表现出病症。然而，值得注意的是，这个家族中的一名女子虽然也拥有这一突变，却在七十多岁时仍然保持着良好的认知功能。进一步的研究显示，她体内具有两个拷贝的称作“基督城突变”的APOE3 R136S基因，这引起了科学界的高度关注。
尽管这位女性的大脑中淀粉样蛋白斑块堆积明显，然而其tau蛋白缠结水平却异常偏低。这一现象表明，即便存在高水平的淀粉样蛋白积累，大脑依然可能抵御tau蛋白病理相关的认知衰退。因此，深入了解这种保护机制，很可能为开发抗击此类疾病的新型治疗方法提供重要线索。
近日，威尔康奈尔医学院的研究人员在《Immunity》期刊上发表了一篇关于基督城突变如何延缓阿尔茨海默病发展的论文。他们发现该突变通过抑制大脑免疫细胞的炎症信号通路，减少了神经元的损伤。此外，它还保护了神经元髓鞘和突触，维持了大脑整体神经网络的稳定。这一具有突破意义的发现，为更深入理解阿尔茨海默病的发病机制提供了新视角，并为开发新疗法指明了方向。
研究中，团队创建了一系列阿尔茨海默病小鼠模型，这些小鼠大脑中易积累异常tau蛋白。其中部分小鼠携带了“基督城突变”的APOE3基因。与对照组相比，携带该突变的小鼠表现出显著的保护效果。这些小鼠的tau蛋白积累明显减少，髓鞘损伤、突触丢失及脑功能异常得到了显著改善。
研究进一步揭示了这种突变的关键作用机制：它能够抑制cGAS-STING信号通路，该通路是先天免疫系统的重要组成，被激活时会引发炎症反应。在阿尔茨海默病患者中，cGAS-STING信号通路常长期激活，导致持续的神经炎症和神经元损伤。基督城突变正好抑制了小胶质细胞中的此信号通路，将其功能从破坏性转变为保护性。
为验证这一机制，研究者使用一种小分子抑制剂直接阻断cGAS-STING通路，未借助基因突变介入。结果表明，该药物干预在tau病变小鼠中产生了类似基督城突变的保护效应，包括减少突触损失、保护神经元功能等。这提示，在无法通过基因工程引入基督城突变来预防阿尔茨海默病的情况下，研发靶向cGAS-STING通路的小分子药物，或许是具有潜力的治疗方法。研究团队正继续探索cGAS-STING信号在其他神经退行性疾病中的作用，以及多种小分子抑制剂的效果。这些发现可能为未来的治疗策略提供新的思路，造福更多阿尔茨海默病患者。
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