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基因治疗领域的创新探索再次取得重要突破。腺相关病毒（AAV）因其在治疗性基因递送中的卓越功能而备受关注。然而，传统的AAV载体在针对脑部疾病的应用中仍面临一些挑战，如转导效率不足、剂量要求高以及潜在的安全隐患等。此外，不同物种之间的效果差异也限制了其使用范围。
2025年5月，美国宾夕法尼亚大学和俄亥俄州立大学的研究团队在《Science Translational Medicine》上发表了一项重要研究成果，通过非人灵长类动物（NHP）的筛选，成功开发出一种名为AAV-Ep+的新型衣壳变体。这种变体在脑部基因递送方面表现出显著的优势，为神经退行性疾病的治疗提供了新的技术可能。
AAV-Ep+的开发策略
在这项研究中，团队采取了一种创新的筛选策略，即在NHP中直接进行筛选，而不是传统的小鼠模型。研究人员通过在AAV衣壳上插入半随机七肽，创造出包含680余万种变体的AAV文库。这些包括AAV1、AAV2和AAV9三种血清型的变体被混合后注入成年恒河猴的大脑中。研究人员从中收集了感兴趣的脑区样本，提取病毒DNA，进行测序和筛选，最终获得了经过两轮筛选的AAV-Ep+。
非人灵长类选择的理由
小鼠模型的局限性在于，其筛选出的载体在较大哺乳动物中常常无法重现。因此，研究团队选择采用与人类更具相似性的NHP进行筛选，这大大提高了潜在的临床应用成功率。
AAV-Ep+的四大优势
1. 超强的靶向能力：相较其亲本AAV1，AAV-Ep+在转导室管膜细胞的效率上高达22倍，并能够广泛影响大脑神经元。
卓越的跨物种兼容性：AAV-Ep+在不同物种之间表现出优异的转导效能，包括多种NHP、小鼠品系以及人源化细胞。
2. 显著的剂量降低：其在NHP中只需较低剂量即可实现高水平的蛋白表达，安全窗口大幅提升。
3. 更佳的安全性：AAV-Ep+展现出低外周组织转导和极低的毒性风险。
潜在的临床应用前景
在罕见的神经退行性疾病，如CLN2病的基因治疗中，AAV-Ep+显示了显著的疗效。在没有TPP1活性的小鼠模型中，其有效递送人TPP1基因，改善了神经症状并延长了生存期。
结语与未来展望
AAV-Ep+作为一种高效的基因递送载体，不仅在CLN2疾病中显示出潜力，更为帕金森病、阿尔茨海默症以及肌萎缩侧索硬化症等神经系统疾病的治疗提供了可行的解决方案。随着基因治疗的不断发展，与我们携手，共同探讨如何将这些技术应用到更广泛的临床实践中，为更多患者带来希望。
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