点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
近日，ARVINAS与辉瑞携手宣布，他们已向美国食品药品监督管理局（FDA）递交了Vepdegestrant的上市申请。该药物用于治疗存在ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。值得一提的是，这次申请标志着全球首个基于PROTAC技术的药物迈向市场。
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种新型的分子结构，它通过独特的"分子三明治"设计来实现对特定靶蛋白的降解。一个PROTAC分子通过连接子，一端锁定目标蛋白，另一端则结合E3泛素连接酶。在这种机制下，特定的靶蛋白被标记后被迅速降解。PROTAC的这种新颖作用机制使其在药物研发领域备受瞩目，特别是在那些传统方法难以攻克的靶点上。
回顾PROTAC的发展历程，自2001年Crews团队首次合成MetAP2降解PROTAC以来，该领域经历了从依赖多肽的初步阶段到全小分子设计的重大转型。早期的多肽PROTAC虽然具备靶向优势，但其大分子量和稳定性不足的问题一直是研究的瓶颈。转向全小分子设计的PROTAC，不仅已显著提升了分子的稳定性、渗透性及易于合成性，同时也加速了靶蛋白的降解进程。
随着Vepdegestrant进入上市申请阶段，靶向蛋白降解技术也迈出了从理论概念到临床应用的重要一步。据药智数据显示，当前全球范围内有超过270种PROTAC药物正在研发，其中33种已进入临床试验阶段。
然而，尽管PROTAC在药物开发中展现了诸多潜力，但前景中也潜藏着不小的挑战。由于其独特的机制，传统小分子药物的临床前开发策略在PROTAC上并不完全适用。2023年，国际药物开发联盟（IQ）的调查显示，研发阶段涉及理化特性的评估，以及PROTAC潜在的脱靶毒性，都是企业关注的核心问题。因缺乏明确的评估方法，诸如脱靶效应这样的潜在风险难以在早期被精准检测。
在代谢领域，2019年由Goracci团队在《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上的研究揭示了PROTAC分子的代谢复杂性：连接子配置、配体的稳定性和分子刚性等因素纷纷起着关键作用。调整连接子长度或者引入稳定的结构单元如联苯基，有助于提升分子的代谢稳定性。这一研究思路与optADMET成药性预测平台提供的算法预测一致，该平台通过深度学习模型，能够预测代谢稳定性及代谢产物的组成比例等关键参数。
总的来看，PROTAC技术在药物研发和生物医药领域创造了新的机会与挑战。随着技术的不断进步，无论是在实验室的基础探索，还是走向临床的转化应用，PROTAC都展示出了一种令人激动的潜力。相关的代谢研究之路任重而道远，而科学家们也在多方探索，通过技术创新与突破，努力为全球患者提供更为有效的治疗选择。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
