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新型抑制剂突破白血病耐药瓶颈,重燃生命希望

新药情报编辑 | 2025-06-30 |

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急性髓系白血病(AML在成人中是最为普遍的一种急性白血病。作为一种源自骨髓的血液肿瘤AML发展迅猛,侵袭性极强,若未能及时接受治疗,则可导致患者在短短几周至几个月内面临重症甚至死亡的风险。一项最新发表的研究致力于对一种激酶抑制剂进行优化,研究识别出一款具有高度选择性抑制效果和出色药代动力学特征的化合物。研究显示,这一化合物能够显著延长AML小鼠的生存时间,药明康德参与了这一研究的赋能工作。

在正常的骨髓功能中,髓系造血干细胞会生成多种血液成分,包括白细胞、红细胞和血小板。然而,AML患者体内由于基因突变,髓系干细胞异常增殖为不成熟的白细胞,这些异常细胞不仅无法履行正常机能,还严重占据了健康血细胞的生存空间。此外,大量的干细胞还可能转化成异常红细胞或血小板,这些异常细胞在骨髓及血液中积聚,最终导致健康血细胞数量减少,使患者更易感染贫血出血。一旦造血干细胞中的激酶基因发生突变,将引发不受控的信号传导,加速AML细胞的生长和扩散,成为疾病进程的核心推动因素。因此,针对该激酶的抑制剂是AML靶向治疗的重要方法,目前已有多种疗法获批应用。

虽然抑制剂治疗初见成效,但在缓解期后,患者可能会因耐药性而再次复发,形成难治性AML。近期研究揭示,一条补偿性信号通路可能是AML患者产生耐药性的关键因素。因此,成功抑制并切断这一信号通路对于持续缓解疗效至关重要。2024年的研究识别出三种化合物,能有效选择性抑制这一耐药信号通路。在细胞实验中,这些化合物成功抑制了下游信号的产生,显著抑制了相关突变肿瘤细胞的生长。

其中一化合物表现出较优的药代动力学特性,并在AML小鼠模型中展示出强大的药效。基于这一化合物,研究人员通过结构优化降低其对心脏的毒性风险。早期化合物虽能有效抑制疾病信号通路,却同时阻断心脏重要的钾离子通道hERG,可能引发心律失常。因此,降低hERG阻断力是药物优化过程中的重点。研究团队通过一系列结构优化,最终识别出三种靶向抑制效果显著、hERG阻断作用减弱,并具备良好ADME特性的化合物。

在后续的体内外实验中,某一化合物以其优越的激酶选择性及最佳的药代动力学表现脱颖而出,并在动物模型中延长了AML小鼠的生存期,其疗效显著优于对照组,显示出潜在的临床应用前景,拥有研发为AML治疗新药的希望。

研究表明,研究团队成功优化了一系列激酶抑制剂,其关键化合物在目标靶点上展现出强效和选择性,明显减少了对hERG的阻断,同时具备优越的ADME和药代动力学特性。目前,该系列化合物的继续优化工作正如火如荼地进行。相信未来这些创新突破有望为白血病患者带来全新的希望和生命曙光。


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