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近日，由上海药物研究所的杨财广和黄悦团队，以及南京中医药大学的于小轩团队，联合在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇研究论文。论文针对急性髓系白血病（AML）的治疗，报道了一种全新的口服FTO抑制剂Dac590。此一创新药物在抑制白血病细胞增殖、延长AML模型小鼠生存期方面表现出色，为癌症治疗开辟了新路径。
研究背景
急性髓系白血病是一种恶性血液病，其特征是未成熟髓系细胞异常增殖。尽管化疗和靶向治疗技术不断进步，但因为高复发率和耐药性，患者的预后依然不佳。脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）作为一种RNA去甲基化酶，在AML的发生和发展中起到了关键作用，成为备受关注的潜在治疗靶点。然而，初期的FTO抑制剂存在药物代谢稳定性差等问题，限制了其临床应用。
研究内容
Dac590在体外实验中展现了较强的FTO去甲基化抑制能力，其IC50值低至6.06 ± 0.5 nM，并对ALKBH5和ALKBH3几乎没有抑制作用。晶体结构分析揭示了它与FTO关键残基的氢键结合方式类似于先前的FTO抑制剂。
在AML细胞系中，Dac590显著抑制了癌细胞的增殖，通过增加细胞内m6A水平而改变基因表达，从而抑制细胞生长，诱导细胞分化以及细胞周期抑制。此外，Dac590展现出较好的药代动力学性质，与其他抑制剂相比，在口服生物利用度和药效方面都有提高。
在动物实验方面，Dac590（40 mg/kg）通过口服给药显著延长了NSG小鼠的生存期，没有发现明显的副作用。特别地，与地西他滨（DAC）联用时，进一步强化了抗白血病作用，表明其在治疗策略上的潜力。
研究总结
本次研究成功开发了一种新的口服FTO抑制剂Dac590，解决了早期FTO抑制剂在药代动力学上的缺陷，同时通过机制研究和联合用药策略，为AML的治疗指出了新的方向。未来，研究团队计划继续优化Dac590的结构，提升其特异性和活性，同时探索其在其他相关肿瘤中的应用潜力。
本研究的成果表明，Dac590作为一种强效的口服FTO抑制剂，是一种极具前景的AML治疗方案。通过结构性优化，这一新药有望在不久的将来迈向临床，并为急性髓系白血病的治疗带来革命性的改变。
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