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8000字深度解析:从“瑞德西韦”看医药用途专利申请

智慧芽 | 2020-09-18 |

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本周四晚19:00,本文作者之一、环球律师事务所常驻北京合伙人、原国知局条法司处长张永华老师将做客智慧芽直播间,为大家继续解读“由瑞德西韦一案看药物专利申请“细节。

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2019年年底开始爆发的新型冠状病毒(2019-nCoV)引发全社会对疾病防控及药物研发的空前关注。其中涉及的知识产权问题被关注最多的还是药品专利保护,从媒体关注吉利德公司“瑞德西韦(Remdesivir)” 的专利布局,到中科院武汉病毒研究所新用途的专利申请,可以说给普通民众上了一堂很好的药品专利普法课。但由于药品专利的专业性,不少媒体在解读时还有很多误解。本文将用尽可能浅显的语言解读医药用途专利的前因后果,并分析这些案例带给我们的启示。
2020年2月4日中国科学院武汉病毒研究所(以下简称“病毒所”)发布:在抑制2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展:瑞德西韦和氯喹(chloroquine)在体外有效抑制最近出现的新型冠状病毒,并且该研究成果也已于2020年2月4日《细胞研究》(CellResearch)上发表。同时病毒所还宣布早在1月21日已申报中国抗2019新型冠状病毒的用途的发明专利,并将通过专利合作协定(PCT)途径进入全球主要国家。
消息一出,可谓一石激起千层浪,迅速引起轩然大波,出现各种声音,这是否是抢注,是否能被授权,是否涉及强制许可或交叉许可。在等待瑞德西韦临床效果的时候,不妨让我们静下来再细细品味一下,到底什么是医药用途专利,为何各国专利法允许对已知化合物的一种医药用途进行专利保护,这种专利申请在创造性判定标准上有何特殊性,以及在医药用途专利时应注意哪些问题。

01 什么是医药用途专利

所谓医药用途是指某种物质(化合物或者组合物等)可以用于治疗某种疾病的功效;所谓医药用途发明就是指新发现了某种物质可以用于治疗某种疾病的功效。一般在专利领域,如果是第一次发现了某种物质可以用于治疗某种疾病的功效,称为第一医药用途;如果是发现了某种已经用于治疗某种疾病的物质的另外一种新的医药用途,则称为第二医药用途。当某人合成一个新的化合物A并发现可以用于治疗高血压,这种发明获得专利授权似乎大家争议不大。但后来又发现A还可以用来治疗糖尿病,对于这个新用途发现还能不能授予专利权?这时很多人会认为A是已知,你仅仅发现了另有他用,不应该再授予专利权。其实,几十年前专利法最初面临这一问题时,很多国家都对此产生过激烈的争议,而且这种争议直到今天并没有完全消失。今天很多人基于朴素的认知对武汉病毒所就瑞德西韦抗新冠病毒的用途申请专利持有异议,看起来并不是完全没有道理。
那么各国专利制度为什么后来又都开放对第二药用授予专利权呢?这是因为,从药品研发的角度看,发现并证明一种物质能够治疗某种疾病,需要从成千上万的物质中进行筛选和试验,真正是万里挑一,花费巨大。然而不幸的是,能够合成的用作药品的化合物是有限的,人们不可能无限度地去合成新的化合物,因此,从已知药品中进行筛选、试验也就成为发现新药的一种非常重要的途径。历史上已经有很多药物被不断发现新的用途,给患者带来了福音。例如被称为“神药”的阿司匹林,最初发现其有解热镇痛的功能,过了很多年后又发现还有抗血栓的作用,最近又发现其还有抗肿瘤的功效,已经上市一百多年了仍然有很强的生命力。再如另一个“神药”二甲双胍,最早是用来治疗糖尿病的,后来发现其可以预防阿尔茨海默病,最近又有研究人员发现其还可以抗肿瘤。这样的例子还有很多。但是对已知物质进行筛选试验发现和证明其新药用也同样是一件费时费力的工作,同样需要投入大量资金,如果专利法不能给予研发者获得独占市场承诺,可能药企就不愿花费人力物力进行这种类型的研发。正是基于这个原因,绝大多数国家的专利法后来都放开了已知物质第二药用的可专利性。
大家都知道,专利权利要求分为两种类型,即产品权利要求和方法权利要求。产品权利要求包括人类技术生产的物(产品、设备);方法类权利要求包括制备方法、检测方法及用途等。用途类发明显然属于第二类,即方法专利。但绝大多数国家专利法还有一项特殊规定,就是疾病诊断治疗方法不能被授予专利权,这主要是基于人道主义的考虑,防止这种治病救人的方法被某个人垄断。那一种新的化合物可以治疗某种疾病,将这种化合物的结构式申请获得专利保护一般没有问题,这不属于疾病治疗方法。但已知化合物的第二药用,正好是治疗疾病的方法,却是不应该授予专利权的。为了解决制药业的需求,法律专家就创设出了一种变通的撰写方式,将已知物质的第二药用撰写成制造某种药品的用途,而不撰写成治疗某种疾病的用途。现代药品都是由企业工业化大生产制造的,而不是像古代由医生配制,制造某种药品的用途正好能够制止其它药厂生产该种药品,让发明者独占这种用途的市场,真是一举两得。解决了这个技术难题,第二药用专利就大行其道了。

02 产品专利与第二药用专利的关系

现在大家应该清楚除了,瑞德西韦由于是由吉利德公司研发出来的抗病毒药物,吉利德公司围绕着瑞德西韦及其类似物进行了一系列的专利布局,于2011年7月22日申请了瑞德西韦化合物的专利,并已在中国获得授权(授权公告号:CN103052631B)。此外,吉利德公司又先后对瑞德西韦的制备方法、化合物或其药学上可接受的盐、医药用途、晶型、制剂等方面进行专利布局。其中就包括吉利德公司2015年申请的就瑞德西韦治疗沙粒病毒和冠状病毒新用途的专利申请(申请号为CN201680066796.8,发明名称:治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法),这也属于药物用途专利。虽然这个专利保护了治疗冠状病毒的用途,但是并没有披露新型冠状病毒(2019-nCoV),因为当时还不知道有这种病毒。另外,虽然《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了《首例美国2019新型冠状病毒》文章,文中提及该病例接受了吉利德公司正在研发中的抗病毒药物瑞德西韦治疗,以及《细胞研究》上发表的《瑞德西韦和氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒(2019-nCoV)》的文章,虽然报道了瑞德西韦用于新型冠状病毒的治疗,但由于上述两篇文章分别于2020年1月31日和2020年2月4日发表,均晚于武汉病毒所的申请日(2020年1月21日)。故武汉病毒所发现瑞德西韦能够抗新冠病毒,应当算一个新的用途,但这个新发明能不能获得授权,还要看其是否满足创造性的要求。也就是说这个新的发明不仅仅要求是新的,而且要有一定的创新高度。
我们再分析一下吉利德2011年化合物专利与武汉病毒所2020年专利申请的关系。专利领域,将吉利德2011年专利成为基础专利,将武汉病毒所2020年专利称为改进型专利或从属专利。从属专利的实施需要获得基础专利的许可,否则也算侵权。通俗讲,化合物是人家发明的,那么你把这个化合物合成出来去治疗另一种疾病,那么合成化合物的行为就需要获得化合物专利权的许可,否则就算侵权。举例说明,甲发明了A化合物,其是可用于治疗B疾病的药物,申请产品专利并获得授权;乙发现A化合物还可以治疗C疾病,性能优越,也申请专利并获得授权。那么乙生产A化合物需要经过甲的许可,否则算侵权,但是甲要想将自己生产的A药物在说明书中写明可以用于治疗C疾病,也要获得乙的许可,否则也算侵权。有人形象地将这种关系的两个专利称为依存专利。
另外需要澄清的就是武汉病毒所并不算“抢注”,自己的发明自己去申请专利,并不是抢别人的智力成果。另外,需要注意的是,提交申请也不意味着将来一定能获得授权,还需要主管机关依法进行审查,看是否满足授权条件,尤其是是否满足创造性的要求。

03 医药用途专利的创造性判断标准是什么

对于新产品的用途发明,由于该产品是新的而自然具有新颖性。并且,如果该用途不能从结构或者组成相似的已知产品预见到,可认为这种新产品的用途发明有创造性。由于此种情况较容易认定,在此不做过多解释。
对于已知产品的新用途发明创造性的判断,就是一个非常专业的问题了。通俗讲,就是要求这个发明相对于已有的发明而言,不是本领域普通技术人员很容易想到的。这是个很主观的标准,为了提高判定标准的客观性和准确性,法律规定了一系列相对客观的指标来指导审查员的审查。《专利审查指南》规定:“如果该新用途不能从产品本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性质以及该产品的现有用途显而易见地得出或者预见到,而是利用了产品新发现的性质,并且产生了预料不到的技术效果,可认为这种已知产品的用途发明有创造性。”显然,已知产品的新用途发明的创造性判断的基础是:依托已知产品的现有性质及其已有用途;而判断的标准则是,已知产品的性质及其已有用途,是否给出了新用途的教导,并使得本领域技术人员存在改进动机,并且可以预期其可以实现新用途的技术效果。所以对于判断标准存在两个层次的问题:首先,需要判断已知产品的性能及已有用途本身或结合现有技术是否给出明确的指引方向和确定的改进动机,此时的教导并非仅是对技术方案泛泛的推断,此时的本领域人员也并非停留在考虑尝试用“化合物X”来“治疗Y疾病”的认知阶段;另一方面,对于技术效果需要达到合理预期的程度,而非处于“可成可不成”的猜测状态。


具体来讲,对于武汉病毒所申请的瑞德西韦治疗新型冠状病毒引起的肺炎的医药用途专利,最具影响的现有技术莫过于吉利德公司关于瑞德西韦治疗沙粒病毒和冠状病毒新用途的专利申请(申请号为CN201680066796.8,发明名称:治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法),目前还处于实质审查阶段,其中涉及冠状病毒的权利要求内容如下:

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权利要求65-68公开了瑞得西韦用于治疗选自SARS、MERS等的冠状病毒的用途,权利要求69公开了其是通过抑制冠状病毒科聚合酶的方式实施。
针对上述公开内容,是否给出了瑞得西韦用于治疗新型冠状病毒的直接教导?让我们一步步分析来看:


首先,从说明书的记载来看,其仅公开了瑞得西韦针对MERS和SARS的抗病毒活性和细胞毒性数据,以及在(Ces1C-/-)小鼠中评价抗SARS活性,和在猕猴中评价抗MERS活性。虽然权利要求中记载了将瑞得西韦用于治疗冠状病毒,但客观上,说明书中并没有除针对MERS和SARS以外的冠状病毒的实验数据的支持。就此,我们至多仅能够得出“瑞得西韦可以用于治疗MERS和SARS”。此外,目前病毒专家认为,新型冠状病毒并非SARS的“进化版”,而是一种全新的病毒。虽然从进化上离得比较近,相当于SARS的远房亲戚,但从序列分析上看,从临床标本中获得了新型冠状病毒的全长基因组序列,与SARS冠状病毒的相似性为82%,却属于不同的分支。并且在发病机制、临床症状等方面都存在较大差异。因此,基于上述技术信息,我们仅可能停留在考虑尝试用瑞得西韦来治疗新型冠状病毒的认知阶段,其是否具备可以成功治疗的效果,仍是无法预期的。


正如病毒所的研究中报道,瑞德西韦(EC50=0.77μm;CC50>100μM;SI>129.87)和氯喹(EC50=1.13μM;CC50>100μM,SI>88.50)在低微摩尔浓度下有效地阻断了病毒感染并显示出高SI,其效果远高于另外5种受试药物:包括有效的MERS-CoV抑制剂的那法莫司他;对包括人和动物冠状病毒在内的多种病毒具有抗病毒潜力硝唑尼特;以及同为广谱抗病毒药物,且作用靶点也为RNA聚合酶的法匹拉韦。至少,上述对比试验结果能够表面在所测试的7种化合物中,瑞德西韦对于新型冠状病毒细胞的毒性很小,选择性很高,且具有最小的EC50值。倘若其在专利申请文件中能提供更多的对比实验数据,表明具有更预料不到的治疗效果,亦或是更好的安全性等方面的特性,亦或不同的作用机理,对其新用途的专利授权具有较大的支持作用。至少在新冠病毒肺炎治疗的初期,很多业内专家都认为很难找到治疗这一病毒的药品,似乎从侧面印证了这一发明的非显而易见性。关键点就是专利申请要将这些问题都挖掘出来,才有可能证明其创造性。


为了更好理解医药用途创造性的判断,我们举另一个案例意在说明,什么样的情形使得医药用途不具备创造性?对于医药领域的发明技术方案,若现有技术整体上给出了技术教导,足以启发所属领域的技术人员按照所述教导去从事技术研发,而且对研发结果也有合理预期的,应当认定涉案的发明技术方案不具有创造性。


在格列卫专利无效案中,涉案专利的权利要求1请求保护具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或它的可药用盐在制备用于治疗胃肠基质肿瘤的药物组合物中的用途。其中活性成份为“甲磺酸伊马替尼”( S T I 5 7 1 )。
证据1,即一篇刊载于《柳叶刀·肿瘤学》2000年10月刊上的综述性文献《软组织肉瘤的治疗:综述与更新》,具体公开了:“只要有可能,就应该使用临床试验中有前景的新药治疗这些患者。这类对初始化疗耐药的肉瘤包括,例如,胃肠基质肿瘤(G I S T)……考虑到传统的采用细胞毒类化学疗法治疗软组织肉瘤的局限性,新的治疗途径应该会受到医生的欢迎,也会受到患者及其家人的欢迎。幸运的是,研究使人们对这类肿瘤的生物学和病理生理学有了全新的理解,而这可以应用于新的治疗策略。一个更有前景的例子是……其它的新疗法包括合理的靶点,如组成性激活的c - k i t受体酪氨酸激酶,它表征众所周知的化疗耐药的胃肠基质肿瘤。在本文写作之时,一项选择性酪氨酸激酶抑制剂S T I 5 7 1 针对G I S T的试验已经刚刚在达纳-法伯癌症研究公司开始(与全球其他的研究中心合作),非常早期的结果看起来令人兴奋。”


二审法院认为,证据1已经教导用选择性酪氨酸激酶抑制剂STI571针对胃肠基质肿瘤(G I S T)进行的试验属于“新的系统性治疗途径”,并且所述试验非常早期的结果看起来令人兴奋。同时教导,GIST是对初始化疗耐药的肉瘤,且因传统的细胞毒类化学疗法治疗软组织肉瘤的局限性,新的治疗途径应该会受到医生的欢迎,也会受到患者及其家人的欢迎。在此教导下,本领域技术人员有动机尝试采用STI571治疗GIST这一技术方案。


  至于本领域技术人员对STI571治疗GIS是否具有成功的预期,虽然证据1没有明确公开STI571针对GIST的具体实验类型和实验数据,但综合证据1作者在证据1上下文中公开的信息可知,证据1的作者推测组成性激活的c-kit受体酪氨酸激酶是合理的靶点,这条治疗途径属于新的治疗途径,加之实验范围已经扩大到与全球其他的研究中心合作,以及作者对于“非常早期的结果看起来令人兴奋”的记载,本领域技术人员得到的信息是采用STI571治疗GIST是具有合理的成功预期的。针对专利权人提出的抗肿瘤药物研发成功率低的问题,以及现有技术中没有单一药物靶向治疗实体肿瘤的成功先例的问题,并不影响本领域技术人员能够从证据1合理预期到ST1571能有效治疗GIST的结论,创造性判断中只需要对成功具有合理的预期即可,并不需要绝对的成功预期。
据此,我们不难看出,医药用途的创造性判断难度较大,但其根源还在于现有技术中是否存在明确的技术信息,给出明确的指引方向和确定的改进动机,并能使本领域技术人员对该改进的结果可以成功预期。

04 医药用途专利是否有用

很多人认为第二药用专利是从属专利,没什么用,还不如不放弃,供大家免费使用。这种观点也不可取。已经有很多实际案例证明了,发明不去申请专利,有时候并不利于该产品的产业化。尤其是对于那些难研发、易模仿的产品,没有了专利保护,意味着没了门槛,任何人都可以很容易地进入这个市场,结果很可能是恶性竞争,多败具伤。投资者也会知难而退,其结果是不利于产业化的。最明显的例子就是共享单车,曾经被誉为“新时代的四大发明”之一,只可惜其核心商业模式属于商业方法,不能获得专利保护,导致众多模仿抄袭者,最后形成各家经营者竞相降价、竞相“烧钱”的恶性竞争,最后只能是多败具伤,造成社会资源的浪费和市场的恶性竞争。因此,有发明创造还是要按照市场竞争规则去申请专利,如果认为涉及公共健康,完全可以再去低价或者免费许可都没问题。

05 申请专利是否会耽误救治患者

大家应当了解,就自己的发明去申请专利,并不会导致耽误或者影响发明的付诸应用,反倒是不申请专利可能将来会不利于发明的产业化,我们前面已经举例说明了。还想说明的是,当年令人印象深刻的DVD事件。中国人发明了VCD,但没有申请专利,而国外公司很快围绕其升级改进申请了很多DVD的专利,后来所谓的“6C”、“3C”挥舞专利大棒给我国整个DVD产业造成巨大的打击。因此不能简单地认为不申请专利,将发明贡献给社会就一定是好事,还是应当按照市场竞争的游戏规则来做事。
专利申请完全可以委托专业的中介服务机构来完成,不会占用发明人太多精力,不会影响发明的实施应用。吉利德公司已经围绕瑞德西韦申请了几十项专利,但并没有影响其关键时刻“始终将患者放在第一位”。至于很多人质疑发明人,只顾忙着抢专利而没有将治病救人放到第一位,我想这不是专利制度的问题,是思想意识问题,我们不能因噎废食。同时我们还应当反思当前针对科研机构及科研人员工作绩效的考核标准,是否有夸大专利作用的嫌疑。专利作为企事业单位参与市场竞争的工具,只是反映在某个时间点上研发成果的某一方面,不能代表全部。对待专利应当更多地遵循市场竞争规律,考核指标这只有形的手过多地参与,必将扭曲这一市场竞争工具。

06 医药用途专利申请需要注意什么

一个新的医药用途专利申请想要获得最终授权,需要经过是否属于不能被授予专利权的主题,是否充分公开,得到说明书支持、具备新颖性、创造性的层层审查。如何在专利申请撰写和答复中跨越层层关卡,最终通向授权的彼岸,笔者给出如下建议供参考:
在医药用途权利要求的主题撰写方面,物质的医药用途如果以“用于治病”、“用于诊断病”、“作为药物的应用”等等这样的权利要求申请专利,则一般会归为专利法第二十五条第一款第(三)项“疾病的诊断和治疗方法”,因此不能被授予专利权;但是由于药品及其制备方法均可依法授予专利权。故制药方法类型的用途权利要求可撰写成例如“化合物X作为制备治疗Y病药物的应用”或与此类似的形式。
在医药用途所涉及实施例的撰写方面,合理设计实施例,从多层面多角度验证所要保护的技术方案所产生的技术效果,并提供合适的对比例加以对比证明突出的技术效果。  
对于已知产品的医药用途,除了依据新的研发结果申请已知产品的新用途发明外,对于已知产品的联合应用,也是可以研发的新方向。例如吉利德公司关于HIV药物的鸡尾酒疗法,就使得其HIV药物领域取得领袖地位。不知武汉病毒所的此次新用途专利申请中,是否涉及瑞德西韦和氯喹的联合应用?
从这个案例我们还应该得到另一个启示,就是研究的先发者应该像吉利德公司一样,发明一种新的化合物以后,还要就其制备方法、医药用途、晶型、剂型等不断地继续进行研究并布局专利,否则就可能遗留漏洞给竞争对手。如果竞争对手就其后续改进获得了关键专利,就有可能造成被动,没准儿还要向竞争对手买许可,这种案例也是不少的。那反过来讲,后发者也不要觉得完全没有创新空间,还是可以利用外围改进型专利不断提升自己的竞争力。举一个大家都熟悉的例子,数码相机的原始发明都是美国柯达做出的,但日本的佳能、尼康和索尼围绕外围改进申请了很多专利,最后柯达的先发优势逐渐丧失,在市场竞争中落败。现有的专利规则下,每一个发明者应当充分利用专利制度去增强自己的竞争力,否则就会处于被动。也可能有读者有疑问,这样的专利规则是否合理,其实这种争议在专利制度中,特别是在药品领域从来就没有停止过,专利制度也是在这种争议中不断修改完善,不断进步。例如,第二药用专利从无到有,就是专利制度改革的结果。限于篇幅本文就不再就此问题展开讨论,感兴趣的读者可以关注相关文章。

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